近一个月，山东大学发表4篇顶级医学期刊论文

近一个月内，山东大学在医学领域取得大突破，研究团队在《Cell》发表论文1篇、医学顶级期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM，IF=79）发表1篇论文、《柳叶刀》Lancet（IF=53）发表2篇论文。山东大学生殖医学研究中心王顺心教授团队在Cell上发表文章，在减数分裂领域取得重大突破；山东大学生殖医学秦莹莹课题组在新英格兰医学杂志上发文，揭示了中国早发性卵巢功能不全遗传新机制；同时，山东大学陈子江教授也在国际顶级医学期刊柳叶刀上发文研究了体外受精冷冻单个囊胚移植与新鲜单囊胚移植的比较；山东大学焉传祝教授团队在柳叶刀上发文对迟发型钴胺素C（cblC）疾病的诊治提出新见解。这四篇顶级期刊论文的发表显示了山东大学在医学领域的进步，这些成果在医学上也都具有重要意义，值得祝贺。3月15日，山东大学生殖医学研究中心在减数分裂领域取得重大突破，研究成果“Per-nucleus crossover covariation and implications for evolution”发表于国际权威学术杂志Cell。该研究发现并解析了交叉重组频率在同一减数分裂细胞的不同染色体之间协同变化这一重组调控新机制，揭示其在生物进化适应中的重要作用，并且为深入研究染色体结构与重组之间的关系及重组对生物进化适应的影响，提供了新思路。生殖医学研究中心王顺心教授为该文章的第一兼共同通讯作者，张亮然教授为共同通讯作者，山东大学为第一作者单位和通讯作者单位。减数分裂是有性生殖的必经过程。精子和卵细胞必须经过减数分裂才能产生。减数分裂过程要发生同源染色体配对、联会和重组等复杂的事件。交叉重组（crossover）是减数分裂的核心事件。交叉重组建立同源染色体之间的物理连接，保证染色体正确分离；同时会引起双亲遗传物质相互交换，增加物种的遗传多样性。如果交叉重组不能形成或者其数目/分布异常，则会导致配子无法形成或产生异常配子。但是，人们对减数分裂交叉重组调控的分子机制，及其在生物进化适应中的意义，还缺乏深入了解。王顺心教授与张亮然教授等，对人及多种真核生物减数分裂交叉重组进行研究发现，同一细胞内各条染色体之间在重组频率上存在协同变化。即同一细胞内如果一条染色体具有较高（低）的重组频率，那么该细胞内其余每条染色体都倾向于具有较高（低）的重组频率，最终导致该细胞具有较高（低）的重组频率。进而揭示，不同染色体之间交叉重组频率的协同变化，源于染色体轴长度的协同变化。交叉重组频率的协同变化增加了不同减数分裂细胞之间及由其产生的不同配子之间重组频率的差异。具有较高重组频率的配子含有较多新的基因组合，由其产生的个体将获得更多新的性状，在环境改变时具有更好的适应能力；具有较低重组频率的配子能保持亲本的有益性状，由其产生的个体在环境稳定时能更好地生存繁衍。这是王顺心教授和张亮然教授在Cell杂志联合发表的第2篇减数分裂研究论文。2017年3月，两位教授在Cell杂志发表了题为“Inefficient crossover maturation underlies elevated aneuploidy in human female meiosis”的原创论文，发现女性减数分裂存在特异的“交叉重组成熟缺陷”，并阐明该“缺陷”是造成女性高频率的染色体分离错误，进而导致高频率的非整倍体卵细胞和胚胎的根本原因，被F1000评为女性减数分裂染色体错误分离机制研究的重大突破（a major breakthrough）。两位教授的研究成果再次发表于Cell，标志着他们在减数分裂领域的研究走在国际前列。王顺心，山东大学生殖医学研究中心教授，山东大学“齐鲁青年学者”，山东省“泰山学者”青年专家。主要从事减数分裂分子机制，以及减数分裂异常导致的不孕不育分子机理的研究。张亮然，山东大学生殖医学中心教授。主要从事减数分裂同源重组的分子机制、染色体不稳定性的分子机制等研究。文章链接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30203-X3月14日，由山东大学和复旦大学合作完成的研究“BRCA2双等位基因突变导致早发性卵巢功能不全”以通信文章形式在权威科学期刊《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine）上发表。山大生殖医学研究中心秦莹莹教授为第一作者，山东大学为第一作者单位和通讯作者单位。早发性卵巢功能不全（POI）主要表现为女性40岁之前发生卵巢功能进行性衰退，在育龄期女性中的发病率约为1%~5%，目前对其发病原因仍未完全了解。BRCA2是重要的DNA损伤修复基因，BRCA2基因突变可导致卵巢癌、乳腺癌、范可尼贫血等疾病，而其在生殖细胞中的作用研究甚少。生殖医学陈子江教授团队秦莹莹课题组与复旦大学附属妇产科医院张锋教授合作，分别在一对POI姐妹及散发患者中发现了新的BRCA2复合杂合突变：c.68-1G>C，c.4440T>G (p.Y1480X)；c.8168A>T（p.d237v），c.9697-9700del（p.c323wfs*15）。分析发现突变严重影响BRCA2功能，导致减数分裂异常。这一发现为肿瘤易感基因BRCA2突变导致卵巢早衰提供了新证据。该研究揭示了肿瘤易感基因的多系统致病性，为评估卵巢早衰患者的激素治疗安全性以及远期健康管理提供了重要依据，再次显示了山大生殖团队POI遗传学研究已走在世界前列。生殖医学陈子江教授团队多年来致力于POI的病因学研究，取得了一系列原创性成果。目前被人类遗传学百科全书-在线孟德尔遗传（OMIM）命名的POI基因共15个，生殖医学团队发现了其中4个，体现了中国学者的突出贡献。秦莹莹，山东大学教授，主任医师，青年长江学者，国家自然科学基金优秀青年基金获得者，国家重点研发计划重点专项首席专家。主要从事早发性卵巢功能不全的发生机制及临床诊疗研究。文章链接：https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc18138002月28日，山东大学陈子江教授团队的又一项全国多中心前瞻性随机对照临床研究，以原创研究文章形式在国际著名医学期刊《柳叶刀》杂志（影响因子：53.254）发表，题为“体外受精冷冻单个囊胚移植与新鲜单囊胚移植的比较”（“Frozen versus fresh single blastocyst transfer in ovulatory women: a multicenter, randomized controlled trial”）。《柳叶刀》杂志同期发表了美国生殖医学协会（ASRM）主席Christos Coutifaris教授的专题评论，全面总结了山东大学领衔的关于“全胚冷冻策略”（Freeze-only strategy）一系列研究成果，前两项研究于2016年和2018年已发表于医学顶级期刊《新英格兰医学杂志》，充分肯定了该团队的系列研究成果对国际生殖医学临床决策的重要贡献。“试管婴儿”过程中的胚胎移植策略，是临床生殖领域的重要研究热点，关系到辅助生殖技术的成功、胎儿的正常发育、母亲的围产期安全、子代的近期和远期的健康。近年广泛应用的“全胚冷冻策略”（Freeze-only strategy）提出了新的胚胎移植理念，即冷冻全部的胚胎，避免在促排卵的高雌激素环境移植，择期在生理周期移植解冻复苏的胚胎，但这个方案一直缺少高质量的循证证据和临床结局观察，存在很大的争议。陈子江教授近年来组织了多项全国多中心的随机对照临床研究，以充足的样本量、严谨的设计和实施、详实可靠的数据，论证和分析了不同人群冷冻胚胎移植和新鲜周期移植的结局，获得了宝贵的临床研究结果，前两项研究的结果连续在《新英格兰医学杂志》发表，在国内外产生重大的影响，为全球同行多次引证，被国际权威专家高度评价，并为国内生殖医学界的临床研究培训了一批优秀的人才队伍，使中国跻身于国际临床研究的前列地位。近年来随着“试管婴儿”体外囊胚培养技术的迅速发展，单胚胎移植观念的日益普及，单囊胚移植策略迅速引起了广泛热议和推荐，应该怎样在临床精准应用，有哪些人群获益，与传统移植方案比较其性价比和安全性如何？因为缺少充分和系统的科学结果，国际上的临床应用仍存在一定的疑虑和限制，急需基于循证证据的高质量大规模的临床应用研究分析。山东大学陈子江教授紧密跟踪国际国内的热点问题，与国际知名专家宾州立大学Richard S Legro教授与耶鲁大学张和平教授合作，成立了学术指导委员会，精心制定了“冷冻与新鲜单囊胚移植的有效性与安全性研究”方案，联合南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）、上海交通大学医学院附属仁济医院、广西壮族自治区妇幼保健院等21家临床中心，共纳入接受体受精-胚胎移植（试管婴儿）治疗的1650例不孕受试者。该研究的参与中心数之多、样本量之大、实施质量之高，在国内外相关研究中并不多见，受到国际同行的肯定。研究结果提示：与传统的新鲜单囊胚移植比较，全胚冷冻后的单囊胚移植可显著提高胚胎着床率、妊娠率及活产率，以及单胎新生儿的出生体重，显著改善了“试管婴儿”的母婴安全和临床结局，为单囊胚移植策略提供了极具价值的循证依据。但是同时也观察到冷冻复苏单囊胚移植的母亲子痫前期风险也伴随略有增加，这也给该方案的临床应用提出了重要警示，给胚胎培养和低温冷冻技术提供了更为广阔和深刻的研究探索空间。该研究的成果被《柳叶刀》杂志刊登，标志着陈子江教授率领的山东大学及全国多中心研究团队，在生殖医学临床研究的丰硕成果上又创新高，结束了我国该领域长期以来依赖国外医学循证证据的历史，正如哈佛大学医学院妇产科和生殖生物学主任Robert L. Barbieri教授对其的评价：中国已经成为国际临床研究的引领者。原文链接：https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(18)32843-5/fulltext2月16日，山东大学齐鲁医院神经内科焉传祝教授团队研究成果“先天性钴胺素代谢缺陷所致可逆性脑病”（“Reversible encephalopathy caused by an inborn error of cobalamin metabolism”）在国际顶级医学期刊《柳叶刀》杂志发表，齐鲁医院王胜军副教授和赵玉英副教授为共同第一作者，焉传祝教授为唯一通讯作者。文章显示：一名19岁女性病患因“精神行为异常6个月，站立不稳、姿势异常6周”来诊。神经科查体发现其认知能力下降、四肢肌张力高，颅脑MRI 的T2加权像显示双侧小脑半球及右侧基底节的异常高信号，同时伴有轻度脑萎缩。血压和尿液常规分析显示没有异常。实验室检查显示电解质、葡萄糖、乳酸及肝肾功能正常。然而，血清总同型半胱氨酸水平升高至69.5μmol/ L（正常<15.0μmol/ L），尿甲基丙二酸水平为101.5μmol/ L（正常0.2-5.6μmol/ L）。基因检测结果显示位于1号染色体上的MMACHC基因复合杂合突变：c.445_446delTG和c.482G> A，分别来自患者父母。因此，患者被诊断为迟发型钴胺素C（cblC）缺陷病。给予钴胺素，即维生素B12 1000µg 每天肌注治疗4周后，患者能够以稳定的步态正常行走，并且使用迷你精神状态检查测量的认知功能明显改善。在随访中进行的进一步MRI显示高信号几乎消失，但脑萎缩仍然存在。cblC缺陷病导致特征性的甲基丙二酸血症和高同型半胱氨酸尿症。临床特征背后的病理生理机制仍不完全清楚，但多认为是由于细胞内钴胺素代谢缺陷导致神经髓鞘营养不良及脱失，与获得性维生素B12缺乏相似。cblC缺陷会导致多系统受累的症状，并可能导致代谢危象、肾衰竭、智力障碍以及脊髓和基底神经节损伤。1岁后发病的晚发型cblC缺陷患者多表现为精神症状、认知障碍和脊髓病变，MRI上可以表现为弥漫性的脑萎缩、脊髓萎缩以及深部白质和小脑的双侧异常高信号。治疗方法包括补充钴胺素、左旋肉碱、甜菜碱、叶酸和B族维生素，绝大多数晚发型对治疗反应良好，所以早期诊断、正确治疗至关重要。而1岁前起病的早发型患者最为常见，约占所有报道病例的90%，其临床表现严重且异质性强，包括喂养困难、发育停滞、智能运动迟滞、小头畸形、癫痫发作和肌肉张力减退等。从作者处得悉，文中报道的晚发型钴胺素C缺陷（cblC缺陷），即甲基丙二酸血症（MMA）伴高同型半胱氨酸血症C型（MMACHC）的19岁女性2013年在齐鲁医院神经内科诊断，连续肌肉注射钴胺素后，使得已经在精神病院治疗期间不能行走、肢体面部僵硬、不能言语和进食的她重获新生，现在已成为两个孩子的母亲。迄今为止，齐鲁医院已成功诊治晚发型CblC缺陷病逾40例。《柳叶刀》杂志（The Lancet）是世界上历史最悠久的医学期刊，以其独立而权威的声音传递着世界医学研究领域的最新且高端的信息。其信息承载量之大，内容之权威、新颖，使之成为全球临床医学界最具影响力的顶级刊物之一，在医学界的影响甚至超过了《Nature》和《Science》。该文章虽为短篇临床病例报告，却体现出国际期刊及学术界对可治性遗传代谢病的重视程度，为齐鲁医院在该领域争得了荣誉。焉传祝，主任医师，教授，博士研究生导师。毕业后一直从事神经病学的临床、教学和科研工作。师从李大年教授从事神经病理和神经肌肉病的临床及实验室研究。1998年至1999年、2003年至2004年先后两次受卫生部派遣赴日本国立神经精神中心神经研究所进修，系统学习了神经肌肉疾病的肌肉活检组织病理和分子病理诊断技术。对多发性肌炎/皮肌炎、重症肌无力、进行性肌营养不良、脂质沉积性肌病、线粒体肌病、运动神经元病、神经系统遗传变性病、各种原因导致的周围神经疾病的诊断和治疗进行了深入研究。在国内首次报告了中国人遗传性包涵体肌病的临床和病理特点；系统研究了脂质沉积性肌病的病因，发现了中国人脂质沉积性肌病不是肉碱缺乏所致，而是由多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏引起，对单用核黄素治疗有肯定疗效。近年来，焉传祝教授开始对脑梗死的病理生理机制以及线粒体靶向的神经保护机制展开了研究。近年来共发表论文40余篇，在包括《NUEROLOGY》在内的国外期刊上发表SCI收录文章7篇（第一作者2篇，通讯作者2篇，第二作者3篇）。在中华医学会系列杂志发表论著及述评20余篇，作为第一副主编参加编写了160万字的大型参考书《现代神经内科学》，并获得2004年山东省高等学校优秀科研成果二等奖。参加首部《全国专科医师培训规划教材神经病学分册》的编写工作。本文链接：https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(19)30043-1/fulltext（来源：综合山东大学官网、iNature微信公众号）科研管理新闻科研管理系统