四月中国/华人学者26篇CNS！12篇Nature、9篇Cell、5篇Science，学术成果呈井喷式爆发

2019年4月这一个月注定是一个不平凡的一月，Nature、Science和Cell上共发表了中国/华人学者26篇文章，学术成果呈井喷式爆发。2019年4月3号和4号两天更为恐怖，CNS三大主刊更是同期刊出18篇中国/华人学者的文章，其中Nature8篇、Science2篇和Cell8篇。在这26篇文章中，Science 5篇，分别来自清华大学柴继杰课题组、中科院遗传发育所周俭民课题组和清华大学王宏伟课题、中科院上海药物所徐华强，王明伟，浙江大学张岩等、西安交通大学李飞（西安交通大学为第一单位）等、北京大学邓宏魁研究组、解放军总医院卢实春研究组以及复旦大学袁正宏研究组等。Nature 12篇，分别来自：原中科院上海植物逆境研究中心徐通达研究组（现在任职于福建农林大学）；浙江大学彭金荣及陈军；西湖大学周强团队；南京大学戈惠明/谭仁祥/梁勇团队、北京中医药大学徐安龙团队等、中国科学技术大学薛永泉/张冰研究团队等、南方科技大学田瑞军研究团队等、复旦大学金力团队等。Cell 9篇，分别是：中国科学技术大学薛天，初宝进；施一公团队；山东大学张亮然，Wang ShunXin；北京大学高宁与中国医学科学院病原生物学研究所金奇研究组、中科院上海生科院生化细胞所陈玲玲团队等。（所述部分为中国学者主要主导或参与的文章，如有纰漏，敬请见谅！）15篇Science1、2植物也有一系列防御机制，如抗性基因（R基因）介导的疾病抗性。R蛋白在病原体感染后被激活介导效应子触发的免疫（ETI）并导致局部程序性细胞死亡，称为过敏反应（HR）（见下图）。根据结构域组成，R基因至少可被分为五组。其中，含有核苷酸结合位点（NBS）和C末端富含亮氨酸的重复结构域（LRR）的NBS-LRR家族是最大的。图. NLR-效应子识别模式导致效应子触发的免疫（ETI）早在2015年，来自中科院遗传发育所的周俭民课题组在Cell Host & Microbe杂志上发表题为“The Decoy Substrate of a Pathogen Effector and aPseudokinase Specify Pathogen-Induced ModifiedSelf Recognition and Immunity in Plants”的研究论文，该研究表明激酶PBL2能被来自Xanthomonas 的效应蛋白AvrAC尿甘化后触发免疫。因此，PBL2是充当诱饵并用来检测AvrAC。同时AvrAC的识别还需要ZRK家族的RKS1假激酶和NOD样受体ZAR1。此外，ZAR1与RKS1形成稳定的复合物，当PBL2被AvrAC尿苷酰化时，其特异性地被募集，触发ZAR1介导的免疫（如下图）。图. AvrAC被识别和起始ETI免疫的模型然而，上述研究中，仍然具有很多问题需要解决，如PBL2如何激活ZAR1-RKS1复合体的机制不太清楚，同时NLR的ADP-和ATP-结合形式分别对应于“关闭”和“开启”状态，但是ADP如何从NLR释放以与ATP交换的机制仍然难以捉摸。此外，植物NLR在活化后如何寡聚化成大蛋白复合物仍然是未知的 。在第一项研究中，研究者在共同表达了ZAR1与RKS1，并解析了其复合体在ADP结合状态下的冷冻电镜结构。这一代表ZAR1处于“静息状态”的结构表明，RKS1的异二聚体只与ZAR1的富亮氨酸重复（LRR）结构域进行结合，而对这种结合起到关键作用的氨基酸在同一家族中趋于保守。随后，研究人员们在这个复合体中引入了单尿苷酰修饰（mono-uridylylated）的PBL2，并发现它与RKS1的结合会造成构象的显著变化，将ADP排出ATP结合位点。在没有ATP存在的情况下，这一复合体能处于激活的过渡状态。因此，该研究揭示了ZAR1-RKS1识别PBL2UMP和PBL2UMP激活ZAR1的机制。 在第二项研究中，研究者又往ZAR1-RKS1-PBL2（有单尿苷酰修饰）的复合体中添加了dATP，并获取了冷冻电镜结构。有趣的是，在dATP的作用下，这一复合体会进一步形成五聚体。研究人员们发现，这种五聚体的氨基端会微微翘起，形成一个漏斗状的结构。他们猜测，这一结构可能会在细胞膜上制造孔洞，协助ZAR1行使其功能。当然，这一猜想还有待进一步的证实。因此，该研究证明了植物中的NLR在免疫激活过程中类似动物中的NLR进行多聚化。综上所述，这两项研究成功地组装了ZAR1-RKS1-PBL2UMP复合物(抗病小体)，阐明了抗病蛋白从静息状态经过中间状态最终形成抗病小体的生化过程，揭示了抗病小体的工作机制。抗病小体具有重新调动防御系统的能力，并在植物细胞膜上发出自杀指令，让受到感染的植物细胞与细菌同归于尽，从而保护其它健康细胞。该项工作填补了人们25年来对抗病蛋白认知的空白，为研究其它抗病蛋白提供了范本。研究还发现，植物抗病小体的组装方式、结构与功能，与动物免疫中的炎症小体有着惊人的相似，展现了在不同生命形式中，进化对免疫形成的力量。原文链接：Jizong Wang et al., (2019), Ligand-triggered allosteric ADP release primes a plant NLR complex, Science, DOI: 10.1126/science.aav5868Jizong Wang et al., (2019), Reconstitution and structure of a plant NLR resistosome conferring immunity, Science, DOI: 10.1126/science.aav58703甲状旁腺激素受体-1（PTH1R）是一种B级G蛋白偶联受体，是钙稳态的中心，是骨质疏松症和甲状旁腺功能减退症的治疗靶点。然而，全长PTH1R与功能性肽激素相互作用并与下游G蛋白偶联的结构基础仍然未知，这是临床相关PTH类似物的发展和理解GPCR信号传导的基本机制的障碍。2019年4月12日，中科院上海药物所徐华强，王明伟，浙江大学张岩及匹兹堡大学医学院Jean-Pierre Vilardaga共同通讯在Science发表题为“Structure and dynamics of the active human parathyroid hormone receptor-1”的研究论文，该研究报告了人类PTH1R与长效PTH类似物和刺激性G蛋白结合的冷冻电子显微镜结构。 结合的肽采用延伸的螺旋，其氨基末端深入插入受体跨膜结构域（TMD），导致跨膜螺旋6的羧基末端部分解旋并在该螺旋中间诱导尖锐的扭结以允许受体 与G蛋白结合。与单个TMD结构状态相反，细胞外结构域采用多种构象。这些结果提供了对PTH结合和受体激活的结构基础和动力学的见解。总而言之，该结构模型有助于解释甲状旁腺激素如何与其受体相互作用以及受体激活的分子基础。甲状旁腺激素（PTH）和PTH相关肽（PTHrP）是两种内源性配体，在骨骼发育，钙稳态和骨转换中起着关键和独特的作用。PTH和PTHrP的类似物已被开发成骨质疏松症的治疗剂，并且PTH用于治疗甲状旁腺功能减退症。此外，肿瘤产生的PTHrP是驱动癌症相关的高钙血症和恶病质的关键因素，其与体重减轻病症相关并且经常是癌症患者的实际死亡原因。因此，调节PTH-PTHrP信号传导轴对于许多疾病（包括骨质疏松症和癌症）的治疗的开发是重要的。与Gs复合的LA-PTH结合的人PTH1R的Cryo-EM结构PTH和PTHrP的多效功能主要通过它们与PTH 1型受体（PTH1R）的结合和活化来介导，PTH 1型受体是BG蛋白偶联受体（GPCR）亚家族的成员，其也包括胰高血糖素受体，胰高血糖素样受体，（GLP），降钙素，降钙素基因相关肽（CGRP）和其他治疗上重要的肽激素。 PTH1R主要与刺激性G蛋白（Gs）偶联，G蛋白被认为是响应PTH的骨转换和钙稳态的主要介质。PTH1R对LA-PTH的分子识别PTH1R含有两个模块结构域：相对大的N-末端细胞外结构域（ECD）和跨膜结构域（TMD）。通过肽激素的C末端区域与受体ECD的快速结合，然后将肽的N-末端区域缓慢插入受体的TMD，启动PTH1R的激活。肽激素结合触发介导受体活化的TMD的构象变化。然而，全长PTH1R与功能性肽激素相互作用并与下游G蛋白偶联的结构基础仍然未知，这是临床相关PTH类似物的发展和理解GPCR信号传导的基本机制的障碍。最近在冷冻电子显微镜（cryo-EM）方面的技术进步已经彻底改变了GPCR结构生物学的进展，产生了一系列突破性结构，包括与G蛋白复合的几种A类和B类GPCR。然而，B类GPCR及其肽配体的氨基酸序列在亚家族内显著不同，因此配体结合特异性的基础仍然未知。该研究报告了人类PTH1R与长效PTH类似物和刺激性G蛋白结合的冷冻电子显微镜结构。 结合的肽采用延伸的螺旋，其氨基末端深入插入受体跨膜结构域（TMD），导致跨膜螺旋6的羧基末端部分解旋并在该螺旋中间诱导尖锐的扭结以允许受体 与G蛋白结合。与单个TMD结构状态相反，细胞外结构域采用多种构象。 这些结果提供了对PTH结合和受体激活的结构基础和动力学的见解。总而言之，该结构模型有助于解释甲状旁腺激素如何与其受体相互作用以及受体激活的分子基础。 4高性能压电技术使各种机电应用中的传感器和感应器受益。具有最高压电电荷系数（d33）的材料是二十年前发现的弛豫-PbTiO3晶体。压电材料响应于应力的变化产生电荷，因此是良好的传感器材料。一个挑战是增加具有均匀特性的单晶压电材料。截至目前，由于成分的变化，大部分晶体被丢弃。2019年4月19日，西安交通大学李飞（西安交通大学为第一单位）及 美国宾夕法尼亚州立大学张树君共同通讯在Science 在线发表题为“Giant piezoelectricity of Sm-doped Pb(Mg1/3Nb2/3)O3-PbTiO3 single crystals”的研究论文，该研究成功地生长了Sm掺杂的Pb（Mg1 / 3Nb2 / 3）O3-PbTiO3（Sm-PMN-PT）单晶，其d33值甚至更高，范围为每牛顿3400至4100pC N-1，具有良好的性能均匀性，这些晶体是各种传感应用的理想选择，可以通过消除浪费来降低成本。用扫描透射电子显微镜对原子尺度的Sm-PMN-PT进行了表征，以确定巨大的压电特性是由Sm3 +掺杂剂引入的增强的局部结构非均匀性引起的。因此，稀土掺杂被认为是引入局部结构异质性以增强弛豫铁电晶体的压电性的一般策略。成功制备弛豫铁电固溶体单晶（弛豫-PT晶体），如Pb（Mg1 / 3Nb2 / 3）O3-PbTiO3（PMN-PT）和Pb（Zn1 / 3Nb2 / 3）O3-PbTiO3（PZN） -PT），20多年前是铁电研究的里程碑式成就。这些弛豫铁电晶体具有非常高的压电系数d33（1200至2500 pC N-1）和最小的压电应变滞后（<5％），远远优于主流压电材料[即“软”Pb（Zr，Ti）O3陶瓷]，其d33和应变滞后值分别为500至700pC N-1和> 30％。这些独特的特征归因于弛豫-PT晶体的增强的压电性，来自域工程配置中的大的内在（晶格）贡献，而不是陶瓷对应物中观察到的外部畴壁运动。进一步增强压电性，以满足先进压电器件不断增长的需求是一个活跃的领域，特别是对于高频医用换能器阵列和超低磁场驱动致动器，强烈要求高压电性能。然而，尽管做了这些广泛的努力，但在过去二十年中改进这些装置中的压电响应的进展缓慢。Sm掺杂PMN-PTcrystals的成像和机电性能根据Landau现象学理论，可以通过增加介电常数ε33/ε0来实现高内在d33，其对应于相对于极化的平坦吉布斯自由能密度分布。先前的研究表明，通过宏观地或微观上的局部结构设计铁电相，可以使铁电体的自由能分布平坦化。从宏观上看，铁电单畴的自由能分布可以通过设计准同型相界（MPB）来平坦化，在此期间两个或多个准同型相之间的能垒预计较低。许多研究表明，由于B位阳离子的独特特征 - 即Mg2 + -Nb5 +的存在，PMN-PT晶体的高压电性受益于MPB和纳米级结构的异质性。Sm掺杂PMN-PT的第一性原理计算 通过A位改性进一步增强了PMN-PT多晶陶瓷的局部结构非均质性，使d33增加到~1500 pC N-1。掺杂Sm的PMN-PT陶瓷的d33是最好的PMN-PT陶瓷的两倍，但仍低于PMN-PT单晶的值。在该研究中，成功地生长了Sm掺杂的Pb（Mg1 / 3Nb2 / 3）O3-PbTiO3（Sm-PMN-PT）单晶，其d33值甚至更高，范围为每牛顿3400至4100pC N-1，具有良好的性能均匀性。研究人员用扫描透射电子显微镜对原子尺度的Sm-PMN-PT进行了表征，并进行了第一性原理计算，以确定巨大的压电特性是由Sm3 +掺杂剂引入的增强的局部结构非均匀性引起的。因此，稀土掺杂被认为是引入局部结构异质性以增强弛豫铁电晶体的压电性的一般策略。5 2019年4月26日，北京大学邓宏魁研究组、解放军总医院卢实春研究组以及复旦大学袁正宏研究组合作在《科学》（Science）杂志发表了题为《原代人肝脏细胞在体外的长期功能性维持》（Long-term functional maintenance of primary human hepatocytes in vitro）的研究论文，首次证明利用化学小分子调控细胞信号通路，实现了功能细胞在体外的长期维持，这为大量制备功能成熟细胞及其应用提供了可能。如何诱导获得功能成熟的细胞并在体外保持其功能性是再生医学的关键瓶颈。邓宏魁研究组与卢实春研究组长期合作，致力于在体外获得大量的功能性细胞。在个体发育过程中，多种发育信号的精确调控，分化产生功能各异的细胞并长期稳定地维持其生理功能。然而，这些功能细胞一旦离开体内微环境便会迅速去分化并失去功能。此外, 由于缺乏适当的培养条件与微环境，体外源于干细胞诱导分化所获得的功能细胞，很难真正成熟并长期维持其功能，是再生医学研究和应用中长期面临的挑战。在过去的几十年里，人们尝试了改变培养材料，共培养以及三维培养等很多方法，但始终未能建立一个简单高效，稳定的功能细胞体外培养体系。为解决这一问题，邓宏魁研究组以体外培养过程中快速失去功能的人原代肝细胞为研究对象，筛选到5种化学小分子的组合（5 compounds，5C）并利用它们在体外成功实现了肝细胞功能的长期维持。在长达一个月以上的培养过程中，5C组合抑制了肝细胞的去分化，细胞整体基因表达谱与体内的肝细胞高度相似，并长期维持了白蛋白分泌、尿素合成、药物代谢等肝细胞的功能。肝细胞在体外药物代谢及药物研发方面具有重要的实用价值，然而长期以来功能维持条件的缺失极大限制了肝细胞的应用。在邓宏魁研究组新建立的5C培养体系中,体外培养的肝细胞能合成与体内水平相似的药物代谢酶，并具有长期维持药物代谢能力，极大拓展了其在药物代谢、药物相互作用和药物毒性方面的应用。与此同时，邓宏魁研究组与袁正宏研究组合作，基于5C培养条件，成功建立了乙型肝炎病毒感染模型：持续高水平表达乙肝表面抗原、e抗原、合成乙肝病毒DNA等感染指标，尤其是能够长期稳定产生乙肝病毒复制必需的cccDNA。这一模型的建立，对于乙肝病毒的深入研究与药物研发具有重要意义。我国约有1.2亿人携带乙肝病毒,目前仍然没有有效的治愈方法。因为乙肝病毒侵入肝细胞后,形成了一种很难被清除的病毒复制模板cccDNA,目前还没有针对这个病毒复制关键靶点的药物。相形之下，丙型肝炎病毒的发现虽然晚于乙肝病毒，但基于有效的体外病毒感染模型，已成功筛选并获得治愈丙肝的药物。5C培养条件下的肝细胞支持乙肝病毒的高效感染，并能够长期产生cccDNA，可作为理想的药物筛选模型,为治愈乙型肝炎带来希望。相比于传统遗传学方法,化学小分子能够实现对多个信号通路靶点的精细调控。在过去几年,邓宏魁研究组在化学小分子调控细胞命运方面取得了一系列突破性进展：诱导体细胞重编程为多潜能干细胞(CiPS细胞）；诱导皮肤成纤维细胞为功能神经元细胞(CiN）；建立了具备全能性功能特征的多潜能干细胞(EPS细胞)。在本研究中，邓宏魁研究组利用化学小分子实现了体外肝细胞功能的长期维持。这些工作表明了化学小分子在精细调控细胞命运和功能上的优越性，这一方法也为其他类型细胞体外功能的长期维持提供了新的途径。 人原代肝细胞在5个化学小分子的协同作用下，能够在体外长期维持功能。这些长期维持功能的人肝细胞在药物研发方面有广泛的应用价值；另一方面，它们可以支持乙肝病毒（HBV）完整的病毒复制周期，包括持续的产生共价闭合环状DNA（cccDNA），这为抗乙肝病毒药物提供了一个理想的高通量筛选模型。12篇Nature1 植物生长素在植物生长和发育的几乎所有方面都起着至关重要的作用。生长素的浓度在不同组织中变化，介导不同的发育结果并有助于生长素的功能多样性。但是，这些活动背后的机制却知之甚少。在这里，研究人员确定了一种生长素信号传导机制，它基于转运抑制剂反应1（TIR1）和其他生长素受体F-box（AFB）家族蛋白（TIR1 / AFB受体），与经典生长素途径平行作用，细胞生长素水平介导顶端钩发育过程中的差异生长。该信号传导机制在顶端钩的凹侧发生，并涉及生长素介导的跨膜激酶1（TMK1）的C末端切割。 TMK1的细胞溶质和核转位的C末端与生长素或吲哚-3-乙酸（Aux / IAA）家族（IAA32和IAA34）的两个非经典转录抑制因子特异性相互作用并磷酸化，从而调节ARF转录因子。与经典途径中Aux / IAA转录抑制因子的降解相反，新鉴定的机制稳定非经典IAA32和IAA34转录抑制因子以调节基因表达并最终抑制生长。生长素-TMK1信号传导途径起源于细胞表面，由高水平的生长素触发，并与TIR1 / AFB信号传导途径共享部分重叠的转录因子组。这允许对不同浓度的细胞生长素进行不同的解释，从而使这种通用的信号分子能够介导复杂的发育结果。参考信息：https://www.nature.com/articles/s41586-019-1069-7 2 最近提出遗传补偿反应（GCR）作为基因敲除和基因敲除之间表型差异的可能解释;然而，GCR的潜在分子机制仍然没有被描述。在这里，研究人员使用capn3a和nid1a基因的斑马鱼敲除和敲除模型，显示带有过早终止密码子（PTC）的mRNA迅速触发涉及Upf3a和COMPASS复合物组分的GCR。与具有小肝脏的capn3a敲低胚胎和具有短体长的nid1a敲低胚胎不同，capn3a-null和nid1a-null突变体看起来正常。这些表型差异归因于同一家族中其他基因的上调。通过分析六种独特设计的转基因，研究人员证明GCR依赖于PTC的存在和转基因mRNA的核苷酸序列，其与补偿性内源基因同源。此外，还证明GCR伴随着补体基因的转录起始位点区域的组蛋白H3 Lys4三甲基化（H3K4me3）的增强。这些发现为GCR提供了潜在的机制基础，并且可能有助于开发治疗策略，通过在突变基因中产生PTC或引入含有PTC的转基因来触发GCR来治疗与遗传病相关的错义突变。参考信息：https://www.nature.com/articles/s41586-019-1057-y3L型氨基酸转运蛋白1（LAT1;也称为SLC7A5）以钠和pH非依赖性方式催化大的中性氨基酸的跨膜转运。LAT1是氨基酸 - 多胺 - 有机超家族的反向转运蛋白，它还催化甲状腺激素，药物和激素前体如L-3,4-二羟基苯丙氨酸穿过膜的渗透。已经在广泛的肿瘤细胞中观察到LAT1的过表达，因此它是抗癌药物的潜在靶标。 LAT1形成与4F2细胞表面抗原的重链异聚氨基酸转运复合物（4F2hc;也称为SLC3A2）-a II型膜糖蛋白，其用于LAT1的稳定性必不可少的。尽管对LAT1-4F2hc复合物进行了广泛的研究，并对细菌中的同源物进行了结构测定，但LAT1和4F2hc之间的相互作用以及该复合物的工作机制仍然很大程度上未知。 在这里，研究人员报告了人源LAT1-4F2hc的单独及LAT1-4F2hc与抑制剂2-氨基-2-降冰片烷羧酸复合的冷冻电子显微镜结构，其分辨率分别为3.3Å和3.5Å。LAT1表现出向内开放的构象。除了二硫键结合外，LAT1还在细胞外侧，膜内和细胞内侧与4F2hc广泛相互作用。 生化分析表明4F2hc对于复合物的转运活性至关重要。总之，该研究阐明了LAT1-4F2hc复合体的结构，并提供了对其功能及其可能与疾病相关的机制的见解。参考信息：https://www.nature.com/articles/s41586-019-1011-z 4周环反应是一类在反应过程中形成环状过渡态的协同反应，比如著名的[4+2]环加成反应（Diels-Alder反应）、Cope-重排反应、Claisen-重排反应等，这些反应在有机合成中有着广泛的应用。有意思的是，在自然界中也观察到了可催化这些著名周环反应的酶。早在1965年，Woodward和Hoffmann两位诺贝尔化学奖获得者就预测了[6+4]或其它高阶环加成反应可以发生，随后在有机合成中确实观察到了[6+4]反应，但自然界中是否存在着可催化[6+4]反应的酶仍然是个谜。南京大学戈惠明、谭仁祥和梁勇研究团队首次鉴定出能够催化[6+4]环加成反应的一类酶家族，相关成果“Enzyme-catalysed [6+4] cycloadditions in the biosynthesis of natural products”2019年3月13日在线发表在英国《自然》杂志上。南京大学助理研究员张博博士以及博士研究生王凯标、王文和汪欣为该论文共同第一作者。戈惠明、谭仁祥、梁勇以及加州大学洛杉矶分校的Kendall N. Houk教授为共同通讯作者。该团队在前期工作中，从海洋放线菌中发现了一个具有抗幽门螺旋杆菌活性的新颖大环内酯化合物命名为streptoseomycin，根据其结构推断，它在微生物体内的合成过程中可能涉及[4+2]环加成反应。为鉴定此过程，他们比较分析了streptoseomycin以及其结构类似物nargenicin的生物合成基因簇，推测一个未知功能的同源蛋白StmD、NgnD很有可能分别负责streptoseomycin和nargenicin中的环化反应。然而，敲除stmD基因并未得到预料中的环化产物前体3，而得到了线性化合物4和5，这很可能是化合物3环内双键较多，张力较大，自发水解开环所致。研究人员设计了一个在微生物体内验证StmD功能的实验，首先敲除了基因簇上大部分基因，仅留下聚酮合成酶基因，此突变株只产生化合物4；当将stmD基因回补回去时，得到了化合物6−8，其中化合物7不稳定，可经Cope重排转化成6。该结果表明，聚酮合成酶的直接产物是3，若无下游其它酶存在时，3将发生水解开环而生成4；若再引入StmD，则催化发生周环反应，奇怪的是，该酶不仅催化了[4+2]反应，也催化了[6+4]反应。随后，研究人员设计了两步串联的酶反应在体外来验证周环酶的催化功能。首先，通过聚酮合成酶上的硫酯酶结构域催化链状化合物4-SNAC环化形成3，当同时加入StmD或NgnD时，反应体系中观察到了化合物6−8的生成，确证StmD或NgnD可同时催化[4+2]和[6+4]反应。此外研究人员以StmD为探针从公共基因组数据库中，挖掘鉴定出了另外三个可催化此反应的酶。为了更好地理解[6+4]、[4+2]环加成反应和[3,3]-Cope重排反应之间的相互关系，研究人员通过密度泛函理论计算了反应的热力学和动力学。有趣的是，底物3越过单一过渡态后可歧化成两个方向，分别生成[6+4]、[4+2]反应产物，由于[6+4]化合物在热力学上更稳定，[4+2]产物可再经Cope重排自发转化成[6+4]产物。此理论计算结果与实验观察结果相吻合，进一步证明了之前的推断。最后，研究者获得了StmD、NgnD和101015D三个蛋白的晶体来进一步研究该反应的催化机理。通过分子对接、计算机模拟和点突变实验，阐明了此类新型环加成酶的反应机制。M69中富含电子的硫原子会特定的指向过渡态中部分带正电的双烯部分，从而产生有利的静电作用；同时反应物中部分带负电的三烯酯会与W67上的芳香环产生π–π堆叠相互作用，来稳定过渡态并加速整个反应的进行。此外，Y55和Y13也会通过分子间氢键和CH–π相互作用来催化反应。 综上所述，研究人员巧妙设计实验，通过体内敲除基因、体外酶催化反应、量子化学计算、分子动力学模拟以及蛋白晶体的研究等，表征了首例可催化[6+4]/[4+2]环加成反应的酶。这类酶的发现将进一步拓展人们对周环反应酶的认识，启发科学家们将来利用和改造周环反应酶来实现有价值的分子转化。5ATP-柠檬酸裂解酶（ACLY）是一种中心代谢酶，催化ATP依赖性柠檬酸和辅酶A（CoA）转化为草酰乙酸和乙酰-CoA。乙酰辅酶A产物对脂肪酸代谢，胆固醇的生物合成以及蛋白质的乙酰化和异戊烯化至关重要。ACLY作为抗癌药物的靶标一直备受关注，因为许多癌细胞依赖于其增殖活性]。ACLY也是抗血脂异常和肝脂肪变性的靶标，目前正在进行3期临床试验。已报道许多ACLY抑制剂，但其中大多数只是具有弱活性。在这里，研究人员报告了一系列低至纳摩尔级别的人类ACLY小分子抑制剂。研究人员还通过冷冻电子显微镜确定了与这些抑制剂之一（NDI-091143）复合的全长人ACLY同型四聚体的结构，其揭示了意想不到的抑制机制。该化合物位于柠檬酸盐结合位点旁边的变构的，主要是疏水的空腔中，并且需要酶的大量构象变化，间接破坏柠檬酸盐结合。观察到的结合模式由这些化合物的结构 - 活性关系支持并解释。该变构位点极大地增强了ACLY的“可用药性”，并且代表了开发新的ACLY抑制剂的有吸引力的靶标。参考信息：https://www.nature.com/articles/s41586-019-1094-6#auth-86干细胞是组织稳态的基础，但它们在衰老过程中的动力学以及这些动力学与器官衰老的相关性仍然未知。在这里，研究人员发现表皮干细胞表达的半桥粒成分胶原XVII（COL17A1）通过基因组/氧化应激诱导蛋白水解，而且在各个干细胞COL17A1的差异表达产生用于细胞竞争的驱动力。小鼠的体内克隆分析和体外3D模拟显示表达高水平COL17A1的克隆，其对称分裂，胜过并消除表达低水平COL17A1的相邻应激克隆，其不对称地分裂。因此选择具有更高潜力或质量的干细胞用于体内平衡，但它们最终丧失COL17A1限制了它们的竞争，从而导致衰老。由此产生的半桥粒脆性和干细胞分层消耗了邻近的黑素细胞和成纤维细胞，促进皮肤老化。相反，强制维持COL17A1可以挽救皮肤器官老化，从而为抗衰老治疗干预提供潜在的角度。参考信息：https://www.nature.com/articles/s41586-019-1085-77白细胞介素（IL）-2是一种多效细胞因子，是预防胃肠道慢性炎症所必需的。IL-2的保护作用涉及调节性T（Treg）细胞的产生，维持和功能运作，并且使用低剂量的IL-2已成为炎症性肠病患者的潜在治疗策略。然而，在肠道健康的背景下控制IL-2产生的细胞和分子途径是不确定的。在这里，研究人员在小鼠模型中显示，需要IL-2来维持整个胃肠道中的Treg细胞和免疫稳态。值得注意的是，T细胞中IL-2的谱系特异性缺失不会减少小肠中的Treg细胞。无偏分析显示，在小肠中，类型3的先天淋巴样细胞（ILC3s）是IL-2的主要细胞来源，IL-2由IL-1β选择性诱导。小肠中的巨噬细胞产生IL-1β，并且该途径的激活涉及微生物群的MYD88和NOD2依赖性感测。功能丧失研究表明，ILC3衍生的IL-2对于维持Treg细胞，免疫稳态和对小肠中的膳食抗原的口服耐受性是必需的。此外，ILC3s产生的IL-2在克罗恩病患者的小肠中显著降低，这与Treg细胞的较低频率相关。该研究结果揭示了以前未被认可的途径，其中微生物群和IL-1β依赖性轴通过ILC3促进IL-2的产生以协调肠中的免疫调节。参考信息：https://www.nature.com/articles/s41586-019-1082-x8机械谐振器是从重力波探测器到蜂窝电话装置的重要组成部分。它们通过提供低功耗，可调谐耦合到各种物理系统，以及与各种频率，材料和制造工艺的兼容性，用作高性能传感器和滤波器。机械谐振器系统通常遵循互易性，这确保任何两个谐振器之间的声子传输系数与传输方向无关。必须打破互易性以实现在谐振器之间提供声能的单向传播的装置（例如隔离器和循环器）。这些器件对于保护有源元件，降低噪声和操作全双工收发器至关重要。到目前为止，非互易声子装置还没有同时结合稳健操作所需的特征：强非互易性，原位可调性，紧凑集成和连续操作。此外，它们仅应用于相干信号（而不是波动或噪声），并且仅在行波系统（而不是谐振器）中实现。在这里，研究人员描述了一种方案，该方案使用标准腔 - 光机械相互作用在声子谐振器之间产生稳健的非互易耦合。该方案在连续操作中提供约30分贝的隔离，并且可以简单地通过施加到腔体的驱动音调的相位进行原位调谐。此外，通过直接监测谐振器的动态，该研究表明这种非互易性可以控制热波动，并且这种控制代表了一种冷却声子谐振器的方法。参考信息：https://www.nature.com/articles/s41586-019-1061-29转座子（可以改变其在基因组中的位置的DNA序列）的驯化产生RAG1-RAG2重组酶（RAG）和V（D）J重组，其产生多种抗体和T细胞受体库，是颚脊椎动物适应性免疫系统演变的关键事件。将祖先RAG转座酶转化为具有适当调节的DNA切割和转座活性的RAG重组酶的进化适应性尚不清楚。这是颚-脊椎动物中V（D）J重组和适应性免疫的进化中的关键问题。 2019年4月10日，耶鲁大学David G. Schatz，Xiong Yong及北京中医药大学徐安龙共同通讯在Nature在线发表题为“Transposon molecular domestication and the evolution of the RAG recombinase”的研究论文，该研究从文昌鱼ProtoRAG转座酶的冷冻电子显微镜结构开始，鉴定了其氨基酸残基和结构域，其获得或丧失功能支持RAG偶联裂解的倾向，它对不对称DNA底物的偏好并且它无法在细胞中进行转座。研究结果揭示了抑制RAG介导的转座的双层机制，阐明了V（D）J重组的进化，并提供了控制转座子分子归化的原理的见解。iNature发现，这是北京中医药大学首次在Nature以通讯单位发表成果，具有重要意义。颚-脊椎动物包括大约60,000种，占所有活脊椎动物的99％。除了对立的颌骨外，活体侏儒体还有牙齿，成对的附肢和内耳的水平半规管，以及生理和细胞解剖学特征，如神经元的髓鞘；另一特征是使用V（D）J重组产生抗原识别位点的适应性免疫系统，而不是在可变淋巴细胞受体基因中使用基因重组。颚-脊椎动物已经进化出复杂的适应性免疫系统，其依赖于在发育中的B和T淋巴细胞中来自V，D和J基因区段的免疫球蛋白和T细胞受体基因的组装。 当RAG在包含由12或23碱基对（bp）分开的保守七聚体和九聚体元件的重组信号序列（RSS）处切割邻近基因区段时，启动称为V（D）J重组的组装反应，其中 spacer（分别为12RSS和23RSS）1， RAG的DNA切割通过切口 - 发夹机制发生，其中发夹形成以协调（偶联）方式在包含一个12RSS和一个23RSS的突触复合物中发生，该限制被称为12/23规则。12/23规则和偶联切割是RAG的基本特征，被认为有助于V（D）J重组的正确编排和基因组完整性的保护。转座子的“分子驯化”广泛地促进了新蛋白质的进化，其中RAG和V（D）J重组代表了该过程的范例。目前的证据支持一种模型，其中RAG1和RAG2从古老的'RAG转座子'的转座酶基因进化而来，而免疫球蛋白和T细胞受体基因是由于转座子插入受体基因而产生的，转座子插入的末端反向重复序列（TIR）成为RSSs，这种模型得到了头足动物文昌鱼的发现的强烈支持。RAG转座子驯化模型预测脊索动物进化过程中的临界差异，其中在下颌脊椎动物中，RAG转座酶获得重组酶的特性，而在文昌鱼中，保留了转座酶功能。后裂解反应步骤的差异将是特别关键的，RAG产生的DNA末端优先进行末端连接（重组）而不是转座，并且ProtoRAG保留了对末端连接的转座的强烈偏好。实际上，RAG在活细胞中的转作活性较差，迄今为止在小鼠或人类中仅鉴定出一个单一的骨转作事件。如何将祖先RAG转座子驯化以产生具有最小体内转座活性的RAG重组酶和不对称底物偶联裂解的强烈倾向，这是颚-脊椎动物中V（D）J重组和适应性免疫的进化中的关键问题。在这里，研究人员从文昌鱼ProtoRAG转座酶（RAG的进化相对）的冷冻电子显微镜结构开始，鉴定了ProtoRAG转座酶氨基酸残基和结构域，其获得或丧失功能支持RAG偶联裂解的倾向，它对不对称DNA底物的偏好并且它无法在细胞中进行转座。特别地，研究人员确定了RAG1中的精氨酸848和RAG2中的酸性区域特异性的两种适应 - 它们共同抑制RAG介导的转座超过1,000倍。 该研究结果揭示了抑制RAG介导的转座的双层机制，阐明了V（D）J重组的进化，并提供了控制转座子分子归化的原理的见解。102019年4月10号，中国科学技术大学薛永泉/张冰研究团队等人在Nature上在线发表了题为A magnetar-powered X-ray transient as the aftermath of a binary neutron-star merger的文章。众所周知，中子星的合并与短波γ射线爆发有关。如果中子星状态方程足够僵硬（即随着密度增加压力急剧增加），至少有一些这样的合并会留下一个超大质量甚至稳定的中子星，它会在强磁场下快速旋转。这种磁星特征可能以X射线平台的形式被观察到，其跟随一半观察到的短γ射线爆发。然而，预计由二元中子星合并驱动的一些X射线瞬变可能与短的γ射线爆发无关。最近发现快速X射线瞬变（CDF-S XT1）与微弱的宿主星系有关，其红移未知。它的X射线和星系 - 星系特性允许几种可能的解释，包括离轴看到的短γ射线爆发，高红移时的低亮度γ射线爆发，或涉及中等质量黑洞的潮汐破坏事件和白矮星。在这里，我研究人员报告了第二个X射线瞬态CDF-S XT2，它与红移z = 0.738处的星系有关。测量的光线曲线与由毫秒磁力驱动的X射线瞬态完全一致。更有趣的是，CDF-S XT2位于其恒星形成的主星系的外围，与星系中心有一定的偏移，因为短波γ射线的爆发。当校正到局部值时，类似X射线瞬变的估计事件率密度与二元中子星合并的事件率密度一致，其从引力波事件GW170817的检测中推断而出。11胰腺导管腺癌（PDAC）的预后很差，很大程度上是由于诊断效率低和耐药性强。胰腺星状细胞（PSC）的激活和致密基质的发展是导致这种侵袭性生物学的突出特征。PSCs与胰腺癌细胞（PCCs）之间的相互作用不仅可以促进肿瘤进展和转移，还可以维持自身的活化，促进恶性循环，加剧肿瘤发生和耐药性。此外，PSC活化在PDAC肿瘤发生期间非常早期发生，并且活化的PSC包含肿瘤质量的大部分，提供了丰富的易于检测的因子。因此，2019年4月17日美国Salk研究所Tony Hunter院士和史宇博士、以及南方科技大学田瑞军教授等的合作在Nature上发表了题为Targeting LIF-mediated paracrineinteraction for pancreatic cancer therapy and monitoring的文章，正是基于假设PSC和PCC之间的通信可以成为开发PDAC治疗和诊断有效策略的可利用目标进行研究。研究结果显示白血病抑制因子（Leukemia inhibitory factor, LIF）是介导胰腺癌细胞和星状细胞之间信号传导的关键因子，并且其可以作为胰腺癌治疗靶点和生物标志物。为了全面描述PCCs和PSC之间的旁分泌通讯，研究人员结合分泌蛋白质组分析和磷酸化蛋白质组学，进行基于质谱分析的定量蛋白质组学分析。用于探索细胞内信号传导事件的磷酸酪氨酸的蛋白质组学分析揭示，STAT3活化是PCC中响应于用PSC条件培养基刺激的突出事件。同时，每种细胞类型的分泌蛋白质单独分析 - 使用人PCC系（MIA PaCa2）和人PSC系（hPSC）作为代表性系 - 定量编目条件培养基的完整蛋白质组成。然后，研究人员进行了免疫沉淀 - 质谱（IP-MS）检测，以研究与STAT3相关的蛋白质，特别是受体，并鉴定出LIF受体（LIFR）及其共同受体IL6ST（也称为GP130）是唯一被拉动的受体。通过STAT3以严格条件培养基刺激依赖性方式降低。一致地，hPSC产生高水平的LIF，而MIA PaCa2细胞没有，指出LIF是PCC中STAT3活化的关键旁分因子。LIF是一种多效细胞因子，可调节胚胎和成人的细胞分化，增殖和存活，也参与癌症的发展。 PSCs产生LIF，但其在PDAC肿瘤发生中的生理学意义尚不清楚。研究人员首先在体外评估LIF活性并发现PCC中的广泛反应，但在活化的PSC和正常成纤维细胞中没有发现，在三个报告的下游途径中，STAT3被强烈激活，而ERK和AKT途径则没有。通过PCC中的LIFR敲低或来自PSC条件培养基的LIF配体免疫耗竭的LIF信号传导阻断有效地消除了STAT3活化，为LIF作为PCC中STAT3活化的主要旁分泌因子提供了进一步的支持证据。此外，PCC对LIF的可变反应取决于LIFR的水平，并且旁分泌相互作用是LIF作用的主要模式。然后研究人员在体内验证了LIF失调，并观察到LIF蛋白水平在正常胰腺中检测不到，但在PDAC组织中显着增加。此外，在小鼠和人类PDAC组织中，LIF mRNA在活化的PSC中是丰富的，特别是在与癌细胞巢相邻的那些中，但是在一小部分癌细胞中是零星的并且在CD45 +免疫细胞或正常胰腺组织中几乎检测不到，再次证实了活化的PSC。作为产生LIF的主要细胞。相应地，STAT3也在PDAC组织中显着活化。总之，这些发现表明LIF参与PDAC发病机制。总之在该研究中，研究人员从对分泌性疾病介质和潜在分子机制的系统蛋白质组学研究开始，揭示白血病抑制因子（LIF）是活化的PSC作用于癌细胞的关键旁分泌因子。药理学LIF阻断和遗传Lifr缺失显着减缓肿瘤进展并增加化疗的效力以延长PDAC小鼠模型的存活，主要通过调节癌细胞分化和上皮 - 间质转化状态。此外，在小鼠模型和人PDAC中，胰腺中LIF的异常产生限于病理状况并且与PDAC发病机理相关，并且循环LIF水平的变化与肿瘤对治疗的反应良好相关。这些发现揭示了LIF在PDAC肿瘤发生中的功能，并且表明其作为有吸引力的治疗靶标和循环标记物的翻译潜力。研究结果强调了如何更好地理解肿瘤微环境中的细胞 - 细胞通讯可以为癌症治疗提出新的策略。12语言起源和分歧的研究对于理解人类及其文化的历史非常重要。 汉藏语系是印度 - 欧洲之后的世界第二大家族，关于其系统发育及其原始分歧的时间深度存在长期争论。2019年4月24日，复旦大学金力团队在Nature在线发表题为“Phylogenetic evidence for Sino-Tibetan origin in northern China in the Late Neolithic”的研究论文，该研究用109种语言进行贝叶斯系统发育分析，得出949个词汇根义，估计汉藏语言差异的时间深度约为4,200-7,800年，平均值约为5900年。此外，系统发育支持了Sinitic和Tibeto-Burman语言之间的二分法。该结果与考古记录以及中国农业扩张的农业和语言传播假设相兼容。该研究结果为进一步开展东亚史前人类活动的跨学科研究提供了语言学立足点。另外，Nature 对于该文章发表了题为“The origin and spread of the Sino-Tibetan language family”的点评文章，总结到汉藏语言在中国北方出现，并在大约5900年前开始分裂成分支。该研究工作为汉藏语言的基本问题提供了更多的确定性，使研究人员能够在此基础上进一步发展，并更深入地探索这一语系的历史。这项工作有助于确定这些语言研究与其他相关领域（如考古学和历史）的研究结果之间的联系。史前人类的知识建立在三个学科基础上：考古学，遗传学和语言学。遗传学和语言学之间的相似性反映了历史人口活动的可比基础过程。由于语言带有文化信息，语言的演变提供了对史前人类文化的洞察力。汉藏语系是世界上第二大语系，由超过400种语言和方言组成，约有15亿本地人使用。汉藏语系在地理上分布于东亚，半岛东南亚和南亚北部，包括中文，缅甸语和藏语等文献齐全的语言。了解汉藏语系的历史将使我们能够深入研究其成员语言之间的关系，以及他们与邻近语言家庭的互动，如阿尔泰语，奥术，Hmong-Mien，Tai-Kadai和南岛语家庭。此外，这些知识对于解决整个欧亚大陆东部人口迁移的来源，形成和历史问题至关重要。 虽然汉藏语言的语言学研究近来蓬勃发展，但重建汉藏语系早期历史的三个基本问题仍未得到解决。第一个问题涉及汉藏语言的主要分类 - 尤其是汉语语言的地位。汉藏语言的主要分类有三种假设，其中最广泛接受的是提出汉语和藏缅语言之间二分法的假设：即汉语语言（主要是汉语及其方言）被认为是形成汉藏家庭的一个主要分支，所有藏缅语言形成一个单一的群体。一个相反的假设认为Sinitic是中藏家族的主要分支中的一个分支，第三个假设提出在汉藏家庭的根源上存在几个平行的分支（并且Sinitic是其中之一）这些进化枝）。其他有争议的问题 - 在这种有争议的汉藏语言分类中有其基础 - 包括汉藏语言的分歧和扩展的时间和原产地（Urheimat）。这些争议可分为两个主要假设 - 北方起源和西南起源假设。关于汉语语言的原产地的争论与系统发生的不确定性和分歧在时间深度上的分歧交织在一起。所有讨论过东亚语言和考古文化关系的语言学家都将仰韶和马家窑文化与汉藏语系联系起来，因为这些考古文化与中国周朝之间有明显的考古学联系，至少有一些现代藏语 - 缅甸语人口。问题是与仰韶和马家窑新石器时代文化相关的地理区域是否是汉藏语系的主要分歧地点。这些问题也经常出现在汉藏语言的语言学研究中。例如，汉藏家族的语言与周围的非汉藏语系家族（如苗族和泰卡戴族）之间的语言接触在东亚普遍存在。此外，缺乏有充分记录的历史记录，对汉藏语言的全面语言调查具有挑战性。然而，来自进化生物学的贝叶斯系统发育方法的最新进展提供了克服这些限制的替代机会。这些方法允许灵活的进化模型，并且是用于推断全世界语言家族的进化节奏和变化模式的有力工具。 在这里，研究人员进行贝叶斯系统发育分析，以检验汉藏语系起源的两个相互竞争的假设：“北方起源假说”和“西南起源假说”。北方起源的假设认为，汉藏语言的初始扩张发生在中国北方黄河流域大约在此之前4000  -  6000年，并且这种扩张是相关的。随着仰韶和/或马家窑新石器时代文化的发展。西南起源的假说认为，汉藏语言的早期扩张发生在距离中国四川省西南部地区5年或印度东北部地区9000年之前，当今存在着高度多样化的藏缅语言。与北方起源假设一致，研究人员用109种语言进行贝叶斯系统发育分析，得出949个词汇根义，估计汉藏语言差异的时间深度约为4,200-7,800年，平均值约为5900年。此外，系统发育支持了Sinitic和Tibeto-Burman语言之间的二分法。该结果与考古记录以及中国农业扩张的农业和语言传播假设相兼容。该研究结果为进一步开展东亚史前人类活动的跨学科研究提供了语言学立足点。39篇Cell1视觉是人类必不可少的感官方式。我们的视觉系统可以探测到400到700 nm之间的光，即所谓的可见光。在哺乳动物感光细胞中，由视蛋白及其共价连接的视网膜组成的光吸收色素被称为固有光子检测器。然而，检测较长波长的光，例如近红外（NIR）光，虽然是理想的能力，但对哺乳动物来说是一项艰巨的挑战。这是因为利用较低能量的光子检测较长波长的光需要视蛋白（例如，人类红锥视蛋白）具有低得多的能量障碍。因此，这导致难以忍受的高热噪声，因此使NIR视觉色素不实用。这种物理限制意味着没有哺乳动物感光器可以有效地检测超过700nm的NIR光，并且哺乳动物不能看到NIR光并将NIR图像投射到大脑。为此，纳米粒子与生物系统的成功整合加速了基础科学发现及其向生物医学应用的转化。在这里，研究人员报告了一种可注射，自供电，内置近红外光纳米天线，可以将哺乳动物的可见光谱扩展到近红外范围。这些视网膜光感受器结合上转换纳米颗粒（pbUCNP）充当微型能量转导器，其可以将体内哺乳动物的不可见NIR光转换成短波长可见发射。 通过视觉皮层中的体内视网膜电图（ERG）和视觉诱发电位（VEP）记录，研究人员显示注射pbUCNP的小鼠的视网膜和视皮层均被NIR光激活。通过动物行为测试，研究人员进一步证明注射pbUCNP的小鼠获得了NIR光感和独特的环境日光兼容的NIR光图像视觉。因此，内置的NIR nanoantennae可以使哺乳动物的视觉光谱有效地延伸到NIR领域而没有明显的副作用。令人兴奋的是，研究人员发现注射pbUCNP的动物同时感知NIR和可见光模式。文章总结因此，这些新型光感受器结合NIR光纳米天线提供可注射的，自供电的，生物相容的和NIR可见光兼容的解决方案，以将哺乳动物视觉光谱扩展到NIR范围。这一概念验证研究应指导未来的研究，以扩展人类和非人类视觉，而无需任何外部设备或遗传操作。赋予具有近红外视觉能力的哺乳动物也可以为重要的民用和军用应用铺平道路。参考信息：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30101-1#22015年，通过单粒子冷冻电子显微镜（cryo-EM）分析确定剪接体的第一个近原子分辨率结构，报道了来自S. pombe的ILS复合物。从那时起，已经阐明了13种冷冻-EM结构，大部分分辨率在3.3和5.8之间，已经阐明了来自酿酒酵母的组装剪接体的七种不同状态，人类剪接体的7种不同状态的11种这样的结构。在剪接体的八种已知功能状态中，仅B *复合物在结构上保持未表征。在这项研究中，研究人员报告了来自酿酒酵母的B *复合物的冷冻-EM结构。该研究得到了酿酒酵母的两种不同前mRNA上组装了B *复合物，并确定了四种不同B *复合物的冷冻EM结构，总分辨率为2.9-3.8Å。U2核小RNA（snRNA）和分支点序列（BPS）之间的双链离散地远离5个B *复合物中的5'-剪接位点（5'SS），其缺乏步骤I剪接因子Yju2和Cwc25。将Yju2募集到活性位点使U2 / BPS双链体进入5'SS附近，BPS亲核试剂位于距催化金属M24Å处。 该分析揭示了Yju2和Cwc25在分支中的功能机制。不同前mRNA上的这些结构揭示了在主要功能状态下剪接体的底物特异性构象。这些构象状态的比较揭示了对支化反应的机理见解。原文链接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30155-2#3减数分裂是一种专门的细胞程序，可产生有性生殖配子。DNA重组是该计划的核心特征。交叉（CO）重组使染色体上的等位基因“清洗”，导致配子的遗传多样性，从而导致不一样的后代。在有性繁殖生物体中几乎普遍发生的CO重组被认为是一种基本的适应性作用。然而，COs创造有利的新等位基因组合的能力必须与它们看似相反的能力来平衡：这些相反的潜力有时被称为交叉的“好”和“坏”效应。 在某些生物体中，这种困境通过有性和无性繁殖生活方式之间的交替来解决，通常是有性阶段涉及扩散到新环境和/或由环境变化的信息引发。其他生物利用有性生殖的程序化变异，其中重组频率在胁迫条件下特异性升高，其中新的遗传组合可能是有益的。 在一般情况下，包括专有性生物，理论建模表明，交叉的优势至少在两个方面发挥作用：首先，在生物的长期演变中，CO可以通过汇集有利的等位基因来加速适应，否则这些等位基因会相互竞争，并将有利的等位基因与连锁的不利等位基因分开，否则会阻碍有利等位基因的传播；其次，在环境随时间或空间波动的情况下，COs可以产生以非常罕见的（或不存在的）遗传组合，允许立即适应。 以往的经典遗传分析研究主要分析了每个染色体上的重组模式。这些研究不仅揭示了交叉的发生，而且还揭示了CO干扰的现象，这是一维空间模式化过程，最终导致每条染色体上CO的均匀间隔。在这里，研究人员从不同的角度分析CO模式：关于单个减数分裂核中单个染色体上的CO数量。这些信息由细胞学和DNA测序方法提供。 在这里，基于每个染色体和每个核的交叉数的分析揭示了减数分裂的基本的，进化上保守的特征：在个体核内，交叉频率在不同染色体上共变。这种效应是由染色体轴长度共变引起的。跨界可以促进进化适应。然而，创造有利的新等位基因组合的好处必须超过破坏现有有利组合的成本。文章总结共变同时增加了具有特别高或特别低的交叉数量的配子的频率，因此可能伴随地增加交叉的益处，同时降低其成本。四基因座群体遗传模型表明这种效应可能适用于环境波动的情况：当环境变化时，超交叉配子是有利的，而在环境停滞期间，低交叉配子是有利的。这些发现揭示了基础减数分裂计划的一个新特征，并提出了可能的适应性优势。原文链接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30203-X#4可收缩注射系统（CIS）是多种但与进化相关的大分子装置的集合，其利用收缩鞘管组件来递送核酸和蛋白质底物。经典的CIS，例如噬菌体T4，P2和Mu的收缩尾部，已经进行了数十年的深入研究，以研究它们的结构，组装和机制。除了收缩噬菌体之外，噬菌体尾状CIS也普遍存在于细菌中，以介导细胞间通信并发挥细胞防御。一个这样的例子是经过充分研究的VI型分泌系统（T6SS），它跨越革兰氏阴性细菌的内膜和外膜，并从细胞质中注入效应物。T6SS具有与T4噬菌体的收缩尾部类似的结构，并且可以靶向细菌和真核细胞，进而产生细胞毒性。另一个与T6SS机制不同的例子是细胞外CIS（eCIS），它被释放到外面并从那里攻击靶细胞。虽然这些eCIS分布广泛，但由于其结构的复杂性和生理功能的多样性，对其结构的完整描述和对其机制的完整理解仍有待探索。 Photorhabdus属通常被认为是昆虫病原体;然而，P. asymbiotica也已从临床标本中分离出来，并且在美国和澳大利亚报道了人类感染病例。P. asymbiotica基因组中存在多个pvc簇：这些基因中的一些编码已知CIS复合物的同源蛋白，但没有发现T6SS膜复合物的同源基因 。另外，推定的效应子的一个或多个基因存在于pvc簇的下游。系统发育证据表明，PVC的结构成分与T6SS和R型pyocins共有一个共同的祖先，表明它们之间具有潜在的相似结构。此外，PVC在细菌细胞外释放以起作用，这将使其生化和功能表征变得容易。因此，这种PVC可能是研究典型eCIS的组装和功能的理想模型系统。 在这项研究中，研究人员得到了来自P. asymbiotica的PVC颗粒的近原子冷冻电子显微镜（cryo-EM）结构，这使得PVC与其他CIS的详细比较成为可能。通常，PVC是噬菌体尾状结构，包括底板复合物和圆柱体，但具有非常简化的楔形组合物。在颗粒的远端，显示封盖的六聚体终止并稳定鞘和管。此外，遗传和生化数据表明这种巨大的收缩装置的装配途径，该研究提供了广泛的噬菌体尾状收缩纳米装置的结构和作用模式的见解。文章总结总之，该研究为理解eCIS的一般机制和组装提供了丰富的结构细节，这种PVC注射器作为一种简单的真核生物靶向CIS，可能有可能进一步转化为用于生物和治疗目的的递送工具。论文链接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30202-8#5微生物长距离的电子传递在微生物的代谢，繁殖，生物薄膜形成中发挥了至关重要的作用，同时因其可使用固态金属作为电子受体，所以也是地球化学循环的核心元素。其中最被科学家们广泛研究的是地杆菌属(Geobacter sulfurreducens)，该细菌最早被美国科学家Derek Lovley教授在1987年发现，在显微镜下能看到其细胞外有大量纳米线参与到电子传递。 在过去的30年中，该纳米线一直被认为是4型菌毛(type IV pili)。2019年4月5日，弗吉尼亚大学Egelman教授，王冯斌博士和他们的合作实验室(Yale的Malvankar课题组和UC Irvine的Hochbaum课题组)在Cell上发表题为“Structure of Microbial Nanowires reveals stacked hemes that transport electrons over micrometers”的文章，该研究建立了完整的地细菌纳米线的原子模型，分辨率达到3.7Å。 令人惊叹的是，研究人员发现组成纳米线的并不是type IV pilin，而是整个纳米线都由一种C型细胞色素蛋白OmcS构成。这是科学家们第一次发现细胞色素能够形成类似菌毛的结构。而分布在纳米线中起到关键电子传递作用的，是一个个紧紧排列的血红素。在整个纳米线内，血红素之间的距离是3.5～6.0Å，这个距离在细胞色素领域，被认为可以非常高效地传递电子。 研究人员制备了从两个实验室独立纯化的地细菌纳米线的cryo-EM样品，通过冷冻电镜和数据分析，研究人员不出意外地发现它们是同一种纳米线，螺旋参数都是(上升 46.7Å；旋转 -83.1° )。在显微镜下观测到的纳米线可以达到1微米长(10-6米)，让人好奇的是它为什么能长这么长呢？在解析出原子模型之后研究人员惊讶地发现，OmcS纳米线除了拥有与肌动蛋白（actin filament）相仿的蛋白相互作用接触面积，在两个相邻OmcS亚基之间，还会通过共用一个血红素（共价键）和两个血红素的“π-π”堆积作用，从而大幅度增强两个亚基之间的联系。 除此之外，该领域还有很多未回答的问题，比如有没有其他的细胞色素形成的纳米线？之前大家关注的type IV pilin到底去哪里了？了解更多信息，请您阅读原文。参考信息：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30291-06先天免疫系统的信号细胞器由称为超分子组织中心（SMOC）的寡聚蛋白复合物组成。SMOC的实例包括myddosomes和炎性体，它们分别诱导转录依赖性和非依赖性炎症反应。寡聚结构作为信号传导平台的常见用途表明多功能性，但每个SMOC具有单一的生物化学定义的功能。文章总结在这里，研究人员报告了myddosome是一个多功能组织中心。除了促进炎性转录因子激活外，myddosome还能促进糖酵解的快速诱导。有趣的是，该研究将激酶TBK1鉴定为促进糖酵解的myddosome成分，但不是核因子κB（NF-κB）激活。合成免疫学方法进一步多样化SMOC活动，因为该研究创造了干扰素或坏死性凋亡诱导的myddosomes，诱导干扰素反应而不是pyroptosis的炎性体，以及响应化学配体诱导干扰素表达的SMOC样纳米机器。这些发现证明了免疫信号细胞器的灵活性，允许设计用户定义的先天免疫反应。参考信息：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30102-37正常组织随着年龄的增长而累积遗传变化，但是在慢性退行性疾病的情况下，体细胞突变是否促进非恶性细胞的克隆扩增尚不清楚。在该研究中，来自82名患者的患病肝脏样本的外显子组测序显示肝硬化中的复杂突变景观。另外的超深度测序鉴定了PKD1，PPARGC1B，KMT2D和ARID1A中的复发突变。突变克隆的数量和大小随着纤维化阶段和组织损伤而增加。为了询问突变基因的功能影响，建立了合并的体内CRISPR筛选方法。文章总结与测序结果一致，147个基因的检查再次显示Pkd1，Kmt2d和Arid1a的缺失促进了克隆扩增。小鼠中这些基因的条件杂合缺失在损伤测定中也具有保肝作用。恶变前的体细胞改变通常通过癌症的视角来看，但该研究表明突变可以促进再生，可能与癌发生无关。总而言之，肝硬化突变是常见的，功能性的，在某些情况下是适应性的。除了定义突变及其对正常组织的影响之外，对肝脏疾病中突变负担的理解也对使用深度测序方法的肝硬化分期和早期癌症检测具有临床意义。参考信息：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30288-08植物是静止不动的，必须通过改变生长和防御途径来应对环境诱导的损害。如何在这些反应中触发组织再生以及这是否涉及干细胞活化是一个悬而未决的问题。应激激素茉莉酸（JA）在伤害和防御反应中发挥着重要作用。JA也影响了生长，这种生长迄今被解释为生长和防御之间的权衡。在这里，研究人员描述了由伤口诱导的JA触发的分子网络，其促进干细胞活化和再生。JA通过RBR-SCR网络和应激反应蛋白ERF115调节根干细胞生态位中的组织细胞活性。此外，JA诱导的ERF109转录刺激CYCD6; 1表达，在ERF115的上游起作用，并促进再生。土壤渗透和对线虫食草动物的反应诱导并需要这种JA介导的再生反应。因此，JA组织损伤反应途径诱导干细胞活化和再生并在环境胁迫后激活生长。文章总结 总而言之，该研究揭示了JA在土壤渗透过程中以及拟南芥根中感染线虫后的生长恢复中的关键作用。JA信号在土壤渗透和线虫感染的早期阶段都被激活，并且JA依赖性再生网络对于植物适应寄生压力是重要的。这对于理解植物如何成功地应对它们的环境具有重要意义。参考信息：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30268-59陈玲玲研究组长期从事长非编码RNA(lncRNA)研究。前期创建并利用RNA研究的新技术手段(Genome Biol 2011)，相继发现几类具有特殊结构的新型RNA家族，包括以snoRNA结尾的sno-lncRNAs、SPAs家族 (Mol Cell, 2012; Mol Cell 2016)和两类环形RNA家族(Mol Cell 2013; Cell 2014)，并揭示它们全新的生成加工过程、在基因表达调控中的功能以及与人类疾病密切关联(Genes Dev, 2015; Cell Rep 2016; Mol Cell 2017; Cell 2017; Nat Cell Biol, 2018)。这一系列原创性工作揭示了哺乳动物转录组的复杂性和lncRNA的多样性及重要功能，开拓了非编码RNA研究的新方向 (详见陈玲玲研究组lncRNA综述论文Trends Biochem Sci, 2016; Trends Genet, 2017; Nat Cell Biol, 2019)。其中一类环形RNA来自外显子反向剪接，以共价键形成闭环结构。科学家在真核生物中发现了多达几十万条环形RNA。研究组前期系统阐明了环形RNA生成加工的分子机制，但大部分环形RNA的功能至今不详。需要指出的是，环形RNA分子的特殊结构使得研究存在很多难点，例如它们是如何在体内被降解的？它们的闭环结构可否使其作为一个整体发挥某种特殊的生物学功能？这些研究难点的突破将为深入理解环形RNA的生物学意义奠定基础 (详见陈玲玲研究组环形RNA综述Nat Rev Mol Cell Biol, 2016; Mol Cell, 2018)。 在这项最新的研究中，科研人员首次发现环形RNA在细胞受病毒感染时被核糖核酸酶RNase L降解的过程，并解析了环形RNA形成16-26 bp的双链RNA茎环结构，并以此为基础结合天然免疫因子PKR的特性。深入研究发现，在正常细胞状态下，环形RNA通过结合PKR并抑制其活性，避免了PKR过度激活引起免疫反应；而当细胞被病毒感染时，环形RNA被RNase L快速降解进而释放PKR参与细胞的天然免疫炎症反应。进一步通过对系统性红斑狼疮病人来源的外周血单核细胞分析表明，在病人体内环形RNA普遍低表达且PKR异常激活；而增加环形RNA则可以显著抑制病人来源外周血单核细胞和T细胞中的PKR及其下游免疫信号通路的过度激活。这些发现不仅首次揭示了环形RNA的降解途径及其特殊二级结构特征，并发现环形RNA发挥天然免疫炎症反应调控的全新功能。相关研究进展为环形RNA代谢和功能研究奠定了重要基础，也为炎症性自身免疫病系统性红斑狼疮的发病机制提出了环形RNA参与的新型机制。中国科学院生物化学与细胞生物学研究所博士后刘楚霄、博士研究生李响和中国科学院-马普学会计算生物学伙伴研究所博士研究生南芳为该论文的共同第一作者，中国科学院生物化学与细胞生物学研究所陈玲玲研究员为该论文的首要通讯作者，中国科学院-马普学会计算生物学伙伴研究所杨力研究员和上海交通大学医学院附属仁济医院沈南研究员为该论文的共同通讯作者。该项工作得到生化与细胞所周兆才研究员、分子生物学技术平台和细胞分析技术平台的大力支持，并得到来自中科院、科技部和基金委的经费支持。（来源：iNature公众号）双一流科研管理新闻科研管理系统