破纪录！2019年复旦大学在世界顶级期刊发表9篇重磅文章

2019年，复旦大学在Cell，Nature及Science总共发表了9篇文章，在这里我们系统盘点这些研究成果： 【1】肝癌是全球癌症相关死亡的第四大主要原因。肝细胞癌（HCC）占所有原发性肝恶性肿瘤的约85％–90％，最大的归因于乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）的慢性感染，以及酗酒和代谢综合症。尽管直接作用抗病毒疗法成功治愈了慢性HCV感染，但目前的抗病毒疗法只能减少而不是消除HBV，据估计全球影响292,000,000人。值得注意的是，由于HBV感染率很高，HBV相关的HCC约占中国HCC病例的85％。但是，遗传改变如何驱动HBV相关HCC中的癌症表型仍然是未知的。2019年10月3日，复旦大学附属中山医院樊嘉、中国科学院上海药物研究所周虎及中国科学院生物化学与细胞生物学研究所高大明共同通讯在Cell 在线发表题为"Integrated Proteogenomic Characterization of HBV-related Hepatocellular Carcinoma"的研究论文，该研究使用配对的肿瘤和来自159名患者的相邻肝组织进行了乙型肝炎病毒（HBV）相关的肝细胞癌（HCC）的首次蛋白质组学表征。整合的蛋白质组学分析揭示了多组学之间的一致性和矛盾性，关键信号通路的激活状态以及HBV相关HCC的肝脏特异性代谢重编程。蛋白质组学分析确定了与临床和分子属性相关的三个亚组，包括患者生存率，遗传谱和肝脏特异性蛋白质组等。这些蛋白质组在代谢重编程，微环境失调，细胞增殖和潜在的治疗方法中具有独特的特征。总之，该研究提供了宝贵的资源，可极大地扩展与HBV相关的HCC的知识，并可能最终有益于临床实践。 【2】斯坦福大学的物理学家David Goldhaber-Gordon和加州大学伯克利分校的物理学家Wang Feng 和复旦大学Zhang Yuanbo团队在更容易获得的三层石墨烯片中发现了超导电性的迹象，相比于双层石墨烯超导，三层石墨烯不必发生扭曲，每层原子晶格的上层和下层对齐，这在生产多层石墨烯时自然而然的形成这样的结构。借助三层石墨烯，有望帮助研究人员更快了解铜氧化物中的超导性。相关研究以“Signatures of tunable superconductivity in a trilayer graphene moiré superlattice”为题发表在《Nature》上； 【3】层状反铁磁是具有反铁磁层间耦合的铁磁层的空间排列。范德华尔斯磁铁三碘铬(CrI 3)已被证明是一种分层反铁磁绝缘体，其少数层型，为电子和光学器件中的各种功能物提供了机会。2019年7月31号，复旦大学吴施伟团队与华盛顿大学许晓栋团队合作在Nature在线发表了题为“Giant nonreciprocal second-harmonic generation from antiferromagnetic bilayer CrI3”的研究论文，该研究报告了在双层CrI 3中出现的非互易二阶非线性光学效应，证明SHG是一种高度敏感的精细磁序探针，为二维磁体在非线性和非互易光学器件中的应用开辟了可能性； 【4】2019年4月26日，北京大学邓宏魁研究组、解放军总医院卢实春研究组以及复旦大学袁正宏研究组合作在Science发表了题为Long-term functional maintenance of primary human hepatocytes in vitro的研究论文，首次证明利用化学小分子调控细胞信号通路，实现了功能细胞在体外的长期维持，这为大量制备功能成熟细胞及其应用提供了可能； 【5】中科院上海生物化学与细胞生物学研究所徐国良院士联合复旦大学唐惠儒教授和中科院武汉水生生物研究所黄开耀研究员等多个课题组合作在Nature 杂志发表了题为“A vitamin-C-derived DNA modification catalysed by an algal TET homologue” 的研究论文，该研究发现在莱茵衣藻（Chlamydomonas reinhardtii）中TET双加氧酶的同源蛋白CMD1能以维生素C为底物，在DNA的5-甲基胞嘧啶上催化产生一种全新的DNA修饰5gmC。并进一步发现这种具有独特的DNA修饰活性的CMD1蛋白与5gmC参与了光合作用的反馈调控。该研究对于丰富DNA修饰的研究内容，更进一步了解表观遗传学的深度内涵都具有重要的意义； 【6】2019年4月24，复旦大学金力团队在Nature在线发表题为“Phylogenetic evidence for Sino-Tibetan origin in northern China in the Late Neolithic”的研究论文，该研究用109种语言进行贝叶斯系统发育分析，得出949个词汇根义，估计汉藏语言差异的时间深度约为4,200-7,800年，平均值约为5900年。此外，系统发育支持了Sinitic和Tibeto-Burman语言之间的二分法。该结果与考古记录以及中国农业扩张的农业和语言传播假设相兼容。该研究结果为进一步开展东亚史前人类活动的跨学科研究提供了语言学立足点； 【7】2019年5月17日，复旦大学Wu Ruqian及加州大学欧文分校W.Ho共同通讯在Science在线发表题为“Probing and imaging spin interactions with a magnetic single-molecule sensor”的研究论文，该研究结果为基于磁性单分子传感器的新纳米级成像能力铺平了道路； 【8】2019年2月27日，北京生命组学研究所贺福初，复旦大学附属中山医院樊嘉，国家蛋白质科学中心钱小红在Nature共同通讯发表题为“Proteomics identifies new therapeutic targets of early-stage hepatocellular carcinoma”的研究论文，该研究使用蛋白质组学和磷酸蛋白质组学分析，发现110个与乙型肝炎病毒感染相关的临床早期肝细胞癌的成对肿瘤和非肿瘤组织。定量蛋白质组学数据突出了早期肝细胞癌的异质性：研究人员使用它来将该队列分层为亚型S-I，S-II和S-III，每种亚型具有不同的临床结果。本研究中提出的早期肝细胞癌的蛋白质组学分层，提供了对该癌症的肿瘤生物学的深入了解，并提出了针对它的个性化治疗的机会； 【9】2019年1月31日，波士顿大学医学院崔儒涛，厦门大学邓贤明及复旦大学王鹏共同通讯在Cell在线发表题为“Pharmacological Targeting of STK19 Inhibits Oncogenic NRAS-Driven Melanomagenesis”的研究论文，该论文确定以前未表征的丝氨酸/苏氨酸激酶STK19作为新的NRAS激活剂； 1.HBV相关肝细胞癌的综合蛋白质组学表征 肝癌是全球癌症相关死亡的第四大主要原因。肝细胞癌（HCC）占所有原发性肝恶性肿瘤的约85％–90％，最大的归因于乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）的慢性感染，以及酗酒和代谢综合症。尽管直接作用抗病毒疗法成功治愈了慢性HCV感染，但目前的抗病毒疗法只能减少而不是消除HBV，据估计全球影响292,000,000人。值得注意的是，由于HBV感染率很高，HBV相关的HCC约占中国HCC病例的85％。 最近的基于新一代测序的研究，包括癌症基因组图谱（TCGA）计划，已经揭示了HCC的遗传格局，揭示TP53，CTNNB1，TERT启动子和其他关键基因位点中的驱动程序突变。但是，遗传改变如何驱动HBV相关HCC中的癌症表型仍然是未知的。 基于质谱（MS）的蛋白质组学可以测量整体蛋白质丰度和翻译后修饰，以提供其他生物学见解，而仅靠基因组分析可能无法破译。测序和质谱的结合提供了更全面的图谱，可通过功能蛋白质组学和信号网络将癌症的“基因型”与“表型”联系起来。作为临床蛋白质组学肿瘤分析协会（CPTAC）的合作伙伴，该研究对来自中国队列的HBV相关肝癌进行了全面的蛋白质组学分析。对来自肿瘤和匹配的非肿瘤肝组织的基因组，转录组学，蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学数据的综合分析显示，多组学与关键信号传导和代谢途径的改变之间存在联系和不一致。 蛋白质组聚类导致三个不同的亚组，显示出与患者生存，个性化治疗和HCC特异性特征相关。探索了与代谢重编程有关的两种预后蛋白（PYCR2和ADH1A），并描绘了相关的多组学概况。在包括ALDOA在内的关键代谢酶上鉴定了CTNNB1突变相关的磷酸化位点，并证实了磷酸ALDOA在促进代谢重编程和细胞增殖中的作用。总体而言，该研究不仅提供了与TCGA互补的HBV相关HCC的高质量蛋白质组学资源，而且还暗示了有希望的预后和治疗意义以及可能有益于临床实践的潜在调节机制。 参考消息： https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)31003-7 2.三层石墨烯莫尔条纹超晶格中可调谐超导性的特征 2018年3月5日，《自然》连刊两文报道石墨烯超导重大发现。年仅21岁麻省理工学院博士生曹原发现了石墨烯的“魔角”。当温度冷却到1.7K时，当两层平行石墨烯堆成约1.1°的微妙角度，就会产生神奇的超导效应。前人的研究集中在氧化铜材料的超导电性，氧化铜材料的超导电性往往需要在高温下才得以显现。曹原等仅仅通过简单的双层石墨烯碳材料，提供了一个复杂超导物理的探索平台。 哥伦比亚大学物理学家Cory Dean指出，双层石墨烯只有在两个石墨烯层的原子晶格相对于彼此扭转了1.1°的“魔角”时才具有超导 -在已知的最薄材料上进行这项操作是非常困难的。“如果稍有偏离就行不通，”近日，斯坦福大学的物理学家David Goldhaber-Gordon和加州大学伯克利分校的物理学家Wang Feng 和复旦大学Zhang Yuanbo团队在更容易获得的三层石墨烯片中发现了超导电性的迹象，相比于双层石墨烯超导，三层石墨烯不必发生扭曲，每层原子晶格的上层和下层对齐，这在生产多层石墨烯时自然而然的形成这样的结构。借助三层石墨烯，有望帮助研究人员更快了解铜氧化物中的超导性。相关研究以“Signatures of tunable superconductivity in a trilayer graphene moiré superlattice”为题发表在《Nature》上，第一作者为Chen Guorui。 该文采用了现有标准的方法来剥离石墨烯薄片。首先，将一块透明胶带粘在一大块石墨上 - 大多数铅笔中的成分- 然后对此进行剥离。通过撕胶带的方法（机械剥离法）。Wang Feng 团队之前开创了一种技术，发现三层石墨烯中独特的光学特征。 机械剥离法制备石墨烯 然后，该团队将这些三层薄片作为制造电气设备的起始材料。它们将三层薄片夹在氮化硼层之间，防止石墨烯被污染的同时防止其发生弯曲。在一些地方，氮化硼层中的原子与石墨烯层中的碳原子精确对齐，但是在几纳米之外它们是偏移的。在大约10纳米之后，层中的原子再次对齐，产生“莫尔”重复图案，其在扭曲的双层石墨烯中也是明显的。每个重复的莫尔晶胞除了材料本身的电子外，可以容纳多达四个额外的电子，从而改变材料的导电性。 接下来，研究人员在薄片顶部构筑金属图案，用“栅极”构建晶体管，控制在材料中添加电子。通过操纵栅极上的电场，研究人员能够精确控制每个重复莫尔晶胞中存在电子数量。当他们向每个晶胞添加三个电子并将温度降至低于2K时，他们注意到电阻急剧下降，这是超导性的一个标志 。他们还注意到，当他们对样品外部施加磁场时，接近零的电阻消失了，这是超导的另一个迹象。Goldhaber-Gordon补充说，这些信号还不确定，目前仍然存在两个问题：首先，电阻没有完全降至零，这可能是由于石墨烯薄片中的杂质导致的；其次，它可能无法实现大面积超导。 尽管如此，Goldhaber-Gordon指出，三个额外电子的表观超导性与传统的高温超导体（1986年发现的铜基材料）相似。这提高了三层石墨烯作为超导材料的希望。一个很好的模型系统，用于解决这个长期存在的谜团。他说，三层石墨烯提供了是一个清晰的研究系统，它提供了一种探索复杂物理学研究的简单方法。” 参考资料： https://www.nature.com/articles/s41586-019-1393-y https://www.sciencemag.org/news/2019/07/trilayer-graphene-shows-signs-superconductivity 3.复旦大学吴施伟团队与华盛顿大学许晓栋团队合作报告了在双层CrI 3中出现的非互易二阶非线性光学效应，证明SHG是一种高度敏感的精细磁序探针，为二维磁体在非线性和非互易光学器件中的应用开辟了可能性 SHG不仅对非线性光学器件具有重要的技术意义，而且也是研究对称性相关物理现象的有力工具。这种技术的强大之处在于它对反转对称破缺的敏感性，这是在电偶极子近似下不消失SHG的前提。对于没有晶格反转对称性的系统，SHG是电偶极子允许的，并且已知是一个时不变的，或I型过程。在晶格反转对称性存在的情况下，如果有一个潜在的磁性结构破坏了空间反转和时间对称，那么SHG也可以被允许。这种电偶极子允许的SHG成为时间不变或非互易的，表示为c型。与I型SHG相比，c型SHG不常见，而且往往较弱，被用来探测块体晶体（如Cr2O3）和过渡金属薄膜中的表面铁磁性)的反铁磁顺序。 双层三碘化铬（CrI3）的二次谐波光学显微图 最近发现的二维范德瓦尔斯磁可能为探索二阶非线性光学效应提供了一个新的平台。在这些磁体中，双层CrI 3由于其晶体结构与磁序之间的相互作用而特别有趣。如图1A所示，单层CrI 3具有三重旋转对称的中心对称晶格结构。当两个单层片沿相同的方向堆叠时(图1B)，双层CrI 3保持中心对称，而不管两片之间的任何刚性平移。因此，在电偶极子近似下，双层CrI 3中的I型SHG是被禁止的.另一方面，由于层状反铁磁有序的存在，起源于磁性结构的c型SHG也可能出现。如图1c所示，所有自旋向外或向内的两层反铁磁构型打破了时间反转和空间反转对称性，允许电偶极子c型SHG。相反，当双层被驱动进入完全自旋对齐状态时，应用平面外磁场，磁性结构的反转对称性被恢复(图1d)，并禁止c型SHG。因此，这些可以调谐的双层CrI 3中独特的磁性结构，允许在原子薄的极限中探索磁化强度诱发的电偶极子SHG，而这又可能揭示与层间磁耦合相关的微妙的结构信息，而这些信息是现有方法无法轻易获得的。 用于SHG测量的光学布局 在这里，研究人员报告了在双层CrI 3中出现的非互易二阶非线性光学效应。观测到的二次谐波产生(SHG；一种非线性光学过程，将两个同频率的光子转换为基频两倍的光子)比已知的磁化诱导的SHG大几个数量级，与目前研究的最佳(非线性磁化率)二维非线性光学材料(例如二硫化钼)的倍频(SHG)相当。与此同时，虽然双层CrI 3的母体晶格是中心对称的，因此对SHG信号没有贡献，但观测到的巨型非互易SHG仅起源于层状反铁磁有序，打破了空间反转对称性和时间反转对称性。此外，极化-分辨测量揭示了双层CrI3中的C2H晶体对称性及其单斜叠加顺序，为层状反铁磁的微观起源提供了关键的结构信息。该研究结果表明，SHG是一种高度敏感的精细磁序探针，为二维磁体在非线性和非互易光学器件中的应用开辟了可能性。 参考消息： https://www.nature.com/articles/s41586-019-1445-3 4.北京大学邓宏魁研究组/解放军总医院卢实春研究组/复旦大学袁正宏研究组合作实现了功能细胞在体外的长期维持   2019年4月26日，北京大学邓宏魁研究组、解放军总医院卢实春研究组以及复旦大学袁正宏研究组合作在《科学》（Science）杂志发表了题为《原代人肝脏细胞在体外的长期功能性维持》（Long-term functional maintenance of primary human hepatocytes in vitro）的研究论文，首次证明利用化学小分子调控细胞信号通路，实现了功能细胞在体外的长期维持，这为大量制备功能成熟细胞及其应用提供了可能。 如何诱导获得功能成熟的细胞并在体外保持其功能性是再生医学的关键瓶颈。邓宏魁研究组与卢实春研究组长期合作，致力于在体外获得大量的功能性细胞。在个体发育过程中，多种发育信号的精确调控，分化产生功能各异的细胞并长期稳定地维持其生理功能。然而，这些功能细胞一旦离开体内微环境便会迅速去分化并失去功能。此外, 由于缺乏适当的培养条件与微环境，体外源于干细胞诱导分化所获得的功能细胞，很难真正成熟并长期维持其功能，是再生医学研究和应用中长期面临的挑战。在过去的几十年里，人们尝试了改变培养材料，共培养以及三维培养等很多方法，但始终未能建立一个简单高效，稳定的功能细胞体外培养体系。为解决这一问题，邓宏魁研究组以体外培养过程中快速失去功能的人原代肝细胞为研究对象，筛选到5种化学小分子的组合（5 compounds，5C）并利用它们在体外成功实现了肝细胞功能的长期维持。在长达一个月以上的培养过程中，5C组合抑制了肝细胞的去分化，细胞整体基因表达谱与体内的肝细胞高度相似，并长期维持了白蛋白分泌、尿素合成、药物代谢等肝细胞的功能。 肝细胞在体外药物代谢及药物研发方面具有重要的实用价值，然而长期以来功能维持条件的缺失极大限制了肝细胞的应用。在邓宏魁研究组新建立的5C培养体系中,体外培养的肝细胞能合成与体内水平相似的药物代谢酶，并具有长期维持药物代谢能力，极大拓展了其在药物代谢、药物相互作用和药物毒性方面的应用。与此同时，邓宏魁研究组与袁正宏研究组合作，基于5C培养条件，成功建立了乙型肝炎病毒感染模型：持续高水平表达乙肝表面抗原、e抗原、合成乙肝病毒DNA等感染指标，尤其是能够长期稳定产生乙肝病毒复制必需的cccDNA。这一模型的建立，对于乙肝病毒的深入研究与药物研发具有重要意义。我国约有1.2亿人携带乙肝病毒,目前仍然没有有效的治愈方法。因为乙肝病毒侵入肝细胞后,形成了一种很难被清除的病毒复制模板cccDNA,目前还没有针对这个病毒复制关键靶点的药物。相形之下，丙型肝炎病毒的发现虽然晚于乙肝病毒，但基于有效的体外病毒感染模型，已成功筛选并获得治愈丙肝的药物。5C培养条件下的肝细胞支持乙肝病毒的高效感染，并能够长期产生cccDNA，可作为理想的药物筛选模型,为治愈乙型肝炎带来希望。 相比于传统遗传学方法,化学小分子能够实现对多个信号通路靶点的精细调控。在过去几年,邓宏魁研究组在化学小分子调控细胞命运方面取得了一系列突破性进展：诱导体细胞重编程为多潜能干细胞(CiPS细胞）；诱导皮肤成纤维细胞为功能神经元细胞(CiN）；建立了具备全能性功能特征的多潜能干细胞(EPS细胞)。在本研究中，邓宏魁研究组利用化学小分子实现了体外肝细胞功能的长期维持。这些工作表明了化学小分子在精细调控细胞命运和功能上的优越性，这一方法也为其他类型细胞体外功能的长期维持提供了新的途径。   人原代肝细胞在5个化学小分子的协同作用下，能够在体外长期维持功能。这些长期维持功能的人肝细胞在药物研发方面有广泛的应用价值；另一方面，它们可以支持乙肝病毒（HBV）完整的病毒复制周期，包括持续的产生共价闭合环状DNA（cccDNA），这为抗乙肝病毒药物提供了一个理想的高通量筛选模型。 参考消息： https://science.sciencemag.org/content/364/6438/399.long 5.徐国良团队等发现全新DNA修饰！   1.背景介绍 DNA修饰是表观遗传的一种重要的表现形式。5-甲基胞嘧啶（5mC）是最常见的一种DNA修饰，对基因调控和基因组稳定性十分重要。DNA甲基化水平在建立与维持，以及DNA去甲基化过程中呈现动态变化。在开花植物中，最早发现ROS1蛋白是植物在营养生长阶段主要的DNA去甲基化酶。而在哺乳动物中虽然缺乏ROS1同源蛋白，但研究者发现TET双加氧酶可以逐步氧化5mC，依次生成5-羟甲基胞嘧啶 (5hmC), 5-醛基胞嘧啶 (5fC)以及5-羧基胞嘧啶 (5caC)，并通过TDG糖苷酶耦联碱基切除修复或DNA复制等途径完成DNA去甲基化过程(见下图)。   图1 动物和植物中的DNA去甲基化途径（Cell Research (2011) 21:1649-1651） TET双加氧酶的同源蛋白广泛分布在许多物种中。虽然在高等植物中没有发现同源蛋白存在，但是，研究者在利用TET的JBP保守催化结构域在数据库中进行了比对之后，在低等生物莱茵衣藻中找到了8个TET同源蛋白。它们具有什么样的酶活与功能，也是这篇文章研究的重点。 2. 论文解读 该研究发现衣藻的CrTET1具有独特的5mC催化活性，并因此将其重新命名为CMD1 (5-methylcytosine modification enzyme 1)。通过HPLC、质谱及核磁共振实验分析，发现CMD1可催化5mC产生两种新的DNA修饰P1和P2（见下图a,b），进一步发现该两种修饰是在5mC的甲基碳上衍生了一个甘油基（5-glyceryl-methylcytosine(5gmC)）而产生的立体异构体(见下图c)。   图2. CMD1催化5-甲基胞嘧啶产生新的DNA修饰。 进一步，研究发现CMD1的酶活并不需要α-酮戊二酸 (2-oxoglutarate, 2-OG) 的参与（下图a），这与2-OG在哺乳动物中的TET酶活反应中所必需不同，说明了CMD1与TET具有完全不同的机制。之前研究报道，维生素C可以作为一种还原剂促进双加氧酶的酶活，那么VC是否能替代2-OG促进CMD1的酶活呢？研究表明，VC确实能替代2-OG参与CMD1的酶活反应。但意外的是，VC的C4-C6甘油基部分被直接转移到5mC上形成5gmC (见下图b, c)，表明VC不仅促进CMD1酶活反应，同时还提供5gmC中的甘油基的来源。该结果也让我们重新认识了细胞内小分子代谢物对表观遗传学的影响。在此基础上研究者们进一步推断了CMD1反应的化学机理，并证实CO2与乙醛酸作为VC的反应副产物（下图c）。 图3. CMD1催化5mC修饰需要维生素C作为甘油基供体。 以上都是体外的生化实验，CMD1在衣藻体内的作用是否相同以及5gmC的生理功能又是什么呢？接下来，研究者改进了CRISPR-Cas9编辑方法并获得了CMD1突变以及VTC2（VC合成过程的一个关键基因）突变藻株。在两种敲除的藻株中，5gmC含量明显降低，而5mC含量则明显增加（见下图），证明了CMD1在衣藻体内同样以VC为底物将5mC催化反应成5gmC。   图4. 在WT、cmd1和vtc2的细胞中定量5gmC和5mC 进一步表型分析表明这些突变藻株在低光条件下没有明显的生长表型。但是在强光条件下，cmd1突变藻株的适应能力明显降低（下图左）。之前研究表明，非光化学淬灭（NPQ）反应是一种光保护过程，可以提高衣藻在高光下的适应性，并且该过程需要LHCSR3 基因的参与。研究者发现在cmd1藻株中LHCSR3 基因显著下调，在LHCSR3.1基因的5' 端，部分区域的甲基化升高（见下图中，右）。这也提示了CMD1可能通过调控该区域内的DNA去甲基化过程调节该基因的表达。研究者进一步通过萤光素酶报告系统，以及新开发的针对5gmC的单碱基水平的测序方法 (TET Bisulfite Sequencing, TET-BS)，证实了5gmC可能作为去甲基化的一种中间产物。   图5. 5gmC修饰在衣藻的光合作用调节中起作用。 综上所述，该研究发现了衣藻中存在一种新的DNA修饰5gmC，这也是该DNA修饰第一次在生物体内被发现。同时,该研究还解析了CMD1催化5gmC的产生过程以及相应的反应机理，揭示了维生素C参与DNA修饰的新功能，并阐述了CMD1以及5gmC在光合作用反馈调节中的功能。该研究对于丰富DNA修饰的研究内容，更进一步了解表观遗传学的深度内涵都具有重要的意义。 据悉，中科院生化细胞所徐国良研究员，复旦大学唐惠儒教授以及中科院水生所黄开耀研究员为文章的共同通讯作者。中科院生化细胞所丁建平、陈洛南，中科院有机所刘文、朱正江，上海师范大学马为民，中科院营养健康所尹慧勇，RWTHAachen University的Elmar Weinhold，University of Pennsylvania的Rahul M. Kohli等多个课题组也参与了该项研究。该课题还得到了中科院生化细胞所分子平台，植生所质谱平台以及马普计算所计算生物学实验技术平台的支持。徐国良课题组薛剑煌、陈国栋、陈辉，以及唐惠儒课题组豪富华为本文共同第一作者。 iNature评： 该研究发现了一种新的DNA修饰类型，有助于我们进一步全面了解DNA修饰在调控生命活动中的重要性和复杂性。同时，该研究为我们打开了一个新领域的大门，该论文只是开始，后续的研究还有很多问题需要解决。如5gmC是怎么被去除的，从而达到真正的去甲基化？5gmC是否具有其他的功能还是只是5mC去甲基化过程的中间产物？衣藻中是否具有ROS1同源蛋白并参与DNA去甲基化? 衣藻中其他的TET蛋白是否具有相同的功能？期待后续更多激动人心的研究成果！ 参考消息： https://www.nature.com/articles/s41586-019-1160-0 6.复旦大学金力团队首次揭示汉藏语系起源 史前人类的知识建立在三个学科基础上：考古学，遗传学和语言学。遗传学和语言学之间的相似性反映了历史人口活动的可比基础过程。由于语言带有文化信息，语言的演变提供了对史前人类文化的洞察力。 汉藏语系是世界上第二大语系，由超过400种语言和方言组成，约有15亿本地人使用。汉藏语系在地理上分布于东亚，半岛东南亚和南亚北部，包括中文，缅甸语和藏语等文献齐全的语言。了解汉藏语系的历史将使我们能够深入研究其成员语言之间的关系，以及他们与邻近语言家庭的互动，如阿尔泰语，奥术，Hmong-Mien，Tai-Kadai和南岛语家庭。此外，这些知识对于解决整个欧亚大陆东部人口迁移的来源，形成和历史问题至关重要。 汉藏语言的起源地 虽然汉藏语言的语言学研究近来蓬勃发展，但重建汉藏语系早期历史的三个基本问题仍未得到解决。第一个问题涉及汉藏语言的主要分类 - 尤其是汉语语言的地位。汉藏语言的主要分类有三种假设，其中最广泛接受的是提出汉语和藏缅语言之间二分法的假设：即汉语语言（主要是汉语及其方言）被认为是形成汉藏家庭的一个主要分支，所有藏缅语言形成一个单一的群体。一个相反的假设认为Sinitic是中藏家族的主要分支中的一个分支，第三个假设提出在汉藏家庭的根源上存在几个平行的分支（并且Sinitic是其中之一）这些进化枝）。其他有争议的问题 - 在这种有争议的汉藏语言分类中有其基础 - 包括汉藏语言的分歧和扩展的时间和原产地（Urheimat）。这些争议可分为两个主要假设 - 北方起源和西南起源假设。 关于汉语语言的原产地的争论与系统发生的不确定性和分歧在时间深度上的分歧交织在一起。所有讨论过东亚语言和考古文化关系的语言学家都将仰韶和马家窑文化与汉藏语系联系起来，因为这些考古文化与中国周朝之间有明显的考古学联系，至少有一些现代藏语 - 缅甸语人口。问题是与仰韶和马家窑新石器时代文化相关的地理区域是否是汉藏语系的主要分歧地点。这些问题也经常出现在汉藏语言的语言学研究中。例如，汉藏家族的语言与周围的非汉藏语系家族（如苗族和泰卡戴族）之间的语言接触在东亚普遍存在。此外，缺乏有充分记录的历史记录，对汉藏语言的全面语言调查具有挑战性。然而，来自进化生物学的贝叶斯系统发育方法的最新进展提供了克服这些限制的替代机会。这些方法允许灵活的进化模型，并且是用于推断全世界语言家族的进化节奏和变化模式的有力工具。 在这里，研究人员进行贝叶斯系统发育分析，以检验汉藏语系起源的两个相互竞争的假设：“北方起源假说”和“西南起源假说”。北方起源的假设认为，汉藏语言的初始扩张发生在中国北方黄河流域大约在此之前4000 - 6000年，并且这种扩张是相关的。随着仰韶和/或马家窑新石器时代文化的发展。西南起源的假说认为，汉藏语言的早期扩张发生在距离中国四川省西南部地区5年或印度东北部地区9000年之前，当今存在着高度多样化的藏缅语言。与北方起源假设一致，研究人员用109种语言进行贝叶斯系统发育分析，得出949个词汇根义，估计汉藏语言差异的时间深度约为4,200-7,800年，平均值约为5900年。此外，系统发育支持了Sinitic和Tibeto-Burman语言之间的二分法。该结果与考古记录以及中国农业扩张的农业和语言传播假设相兼容。该研究结果为进一步开展东亚史前人类活动的跨学科研究提供了语言学立足点。 参考信息： https://www.nature.com/articles/s41586-019-1153-z https://www.nature.com/articles/d41586-019-01214-6 7.复旦大学等多机构合作，为超级显微镜等成像作用奠定了基础     磁性单原子和分子代表磁记忆存储，自旋电子学和自旋 - 自旋相互作用的基础研究中的最终空间极限。由于最近在增加激发自旋态寿命），自旋相干寿命等方面的突破，这些系统也被重新考虑作为量子计算的平台。迫切需要开发能够跟随旋转系统与其本地环境相互作用的技术。扫描探针显微镜（SPM）技术具有特定的实验优势，因为它们能够对单个原子和分子进行成像以及表征其吸附环境。此外，SPM可用于研究自旋翻转动力学，通过使用非弹性电子隧道谱，通过自旋极化扫描隧道显微镜观察状态的探针自旋密度，用原子力显微镜感测磁交换力，测量泵浦探针方案中的激发自旋态寿命，并解析单个原子的电子顺磁共振。   NiCp2和NiCp2-tip / NiCp2-surf自旋翻转激发的光谱学 在过去的十年中，单分子功能化的SPM技巧提供了前所未有的空间分辨率。尖端顶点处的单个分子表现为具有通过化学设计可调节的功能的传感装置，其可以检测由其他纳米物体产生的短程分子间力或静电场。然而，尽管设计的磁性分子原则上可以提供自旋特性和传感器功能的广泛性，但是使用磁性分子尖端作为局部磁场或自旋 - 自旋相互作用的传感器仍然具有挑战性。最近，研究表明，单个分子的二茂镍（NiCp2，其中Cp是环戊二烯基）在吸附到Cu（100）表面或Cu尖端顶点上时保持其S = 1自旋三重态基态并且可以提供实现分子自旋传感器。 成像轮廓的自旋交换相互作用强度 在这里，研究人员探测，表征和成像连接到扫描隧道显微镜（STM）尖端的NiCp2分子和吸附在Ag（110）表面上的另一个NiCp2分子之间的自旋 - 自旋相互作用。 通过执行自旋翻转激发的非弹性电子隧道谱（IETS）测量作为尖端表面距离的函数，揭示了在分子之间的真空间隙上发生自旋 - 自旋耦合。研究人员通过获取一系列IETS图像，进一步证明了横向平面中两个分子之间磁相互作用强度的映射，这些图像揭示了集中激发态自旋密度的高度局部化区域和量子态混合产生的特征。 参考信息： https://science.sciencemag.org/content/364/6441/670.full.pdf 8.北京生命组学研究所贺福初，复旦大学附属中山医院樊嘉，国家蛋白质科学中心钱小红使用蛋白质组学确定了早期肝细胞癌的新治疗靶点 肝细胞癌是全球癌症死亡的第三大原因。感染乙型肝炎病毒是发展肝细胞癌的主要危险因素之一，特别是在东亚地区。虽然手术治疗可能在早期阶段有效，但发生这种癌症后的五年总生存率仅为50-70％。 在这里，研究人员使用蛋白质组学和磷酸蛋白质组学分析，发现110个与乙型肝炎病毒感染相关的临床早期肝细胞癌的成对肿瘤和非肿瘤组织。定量蛋白质组学数据突出了早期肝细胞癌的异质性：研究人员使用它来将该队列分层为亚型S-I，S-II和S-III，每种亚型具有不同的临床结果。 S-III的特点是胆固醇稳态受损，与一线手术后最低的总生存率和预后不良的风险最大有关。敲除甾醇O-酰基转移酶1（SOAT1） - 其高表达是S-III亚型特异性的特征 - 改变细胞胆固醇的分布，并有效抑制肝细胞癌的增殖和迁移。最后，基于患者来源的肝细胞癌肿瘤异种移植小鼠模型，研究人员发现用SOAS1抑制剂avasimibe治疗显著减少了具有高水平SOAT1表达的肿瘤的大小。本研究中提出的早期肝细胞癌的蛋白质组学分层，提供了对该癌症的肿瘤生物学的深入了解，并提出了针对它的个性化治疗的机会。 原文链接： https://www.nature.com/articles/s41586-019-0987-8 9.STK19的药理靶向抑制致癌的NRAS驱动的黑色素瘤形成 RAS蛋白是小的膜结合鸟嘌呤核苷酸结合GTP酶，通过转换GDP结合的无活性状态和GTP结合的活性状态作为分子开关。它们通过激活不同的下游信号通路（包括RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT途径）在调节细胞增殖，分化和存活中发挥至关重要的作用。RAS家族有三种主要的同种型，KRAS，HRAS和NRAS，它们的氨基末端区域具有92％-98％的序列同一性，并且RAS家族成员的致癌突变通常是在所有人类肿瘤的20％-30％中发现。   STK19是NRAS功能的关键调节器 黑素瘤中普遍存在的NRAS突变发生在61位，其中谷氨酰胺被精氨酸，赖氨酸或亮氨酸（Q61R / K / L）取代。该突变损害了固有的GTP水解活性，并在组成型GTP结合的活性构象中捕获NRAS，其将RAF募集到内膜以进行二聚化和活化。NRAS的致癌活化导致黑素细胞的生长因子非依赖性增殖并最终转化为黑素瘤。因此，NRAS Q61突变是黑色素瘤生成和重要治疗靶点的关键驱动因素。然而，与靶向致癌BRAFV600E突变的的抑制剂不同，NRAS选择性抑制剂的开发在过去几十年中一直未成功。   STK19在丝氨酸89上磷酸化NRAS蛋白 最初报道丝氨酸/苏氨酸 - 蛋白激酶19（STK19）在丝氨酸/苏氨酸残基和丝氨酸残基上的组蛋白磷酸化α-酪蛋白。最近，它涉及转录相关的DNA损伤反应。然而，STK19在癌症发生和发展中的作用却很少受到重视。重要的是，STK19分别在5％的黑素瘤和10％的皮肤基底细胞癌中具有显著的体细胞热点突变，并且被列为顶级黑素瘤驱动基因。这种强有力的遗传证据表明STK19在黑素细胞恶性转化和黑素瘤进展中具有重要但未知的作用。   STK19 D89N是一种经常性的功能增益突变 在本研究中，研究人员使用黑色素瘤作为模型，通过鉴定调节NRAS活性的激酶。来鉴定靶向致癌RAS信号传导的新策略。研究人员发现STK19是一种NRAS活化激酶，具有频繁的功能获得突变，并提供证据表明阻断STK19代表了NRAS突变黑素瘤的有效治疗策略。   STK19 D89N在体内存在的致癌NRAS中诱导黑素瘤形成 该论文确定以前未表征的丝氨酸/苏氨酸激酶STK19作为新的NRAS激活剂。STK19磷酸化NRAS以增强其与其下游效应子的结合并促进致癌NRAS介导的黑素细胞恶性转化。从临床上来看，在STK19中的D89N突变，有25％的人黑色素瘤中发现了改变。STK19D89N敲入导致皮肤色素沉着过度，并促进体内NRASQ61R驱动的黑色素瘤形成。 文章总结 最后，该研究开发了ZT-12-037-01（1a）作为特异性STK19靶向抑制剂，并显示其在体外和体内有效阻断致癌NRAS驱动的黑素细胞恶性转化和黑素瘤生长。总之，研究结果为携带NRAS突变的黑素瘤提供了一种新的可行的治疗策略。 原文链接： https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30035-2# 双一流科研管理新闻科研管理系统