厚积薄发，颜宁团队Science背靠背同期发表2篇论文，阐述离子通道结构

其实早在2018年末就看到颜宁老发的微博，正文如下。如今2019年2篇Science背靠背同期online,颜宁老师也是不负当时之言，不落敝师（施一公先生的1篇Nature、1篇Science）之后。目前，颜宁老师下一波计划以及在路上咯，且看施一公先生怎么接招吧！（吃瓜群众会一直围观）在人电压门控钠(Nav)通道的九种亚型中，由SCN9A编码并在外周感觉神经元中高表达的Nav1.7与疼痛综合征有直接关系。Nav1.7的突变出现在许多疼痛综合征中，包括极度疼痛障碍等。Nav1.7的精确结构模型将有助于这一有前途的目标的药物发现。Nav1.7-PT和Nav1.7-HS的总体结构真核细胞人Nav通道具有较高的序列相似性。昆虫、电鳗和人类具有代表性的NaV通道的冷电镜结构揭示了核心α亚基的相同结构。一个单一的多肽链，即α亚基，折叠成4个同源重复序列，每个重复包含6个跨膜螺旋，命名为S1-S6。每个重复序列中的S1-S4片段构成电压传感域(VSD)，它附着在由S5和S6螺旋所包围的中心离子导电孔域(PD)上。VSD和PD段符合在电压门控离子通道(VGIC)超家族中流行的规范域交换组装。S5和S6之间的序列包括选择性过滤器(SF)，它被两个半膜穿透的再入孔螺旋P1和P2夹在一起。四个重复序列(Asp/Glu/Lys/Ala(DEKA)中相应的SF位点上的四个不同的残基是Na选择(21)的特征基序。虽然α亚基本身就足以用于离子渗透的电压依赖性门控，但它受一个或多个β辅助亚基的调节。所有四个β亚基，即β1-β4，都会影响Nav1.7的通道特性，尽管β1和β2通常与Nav1.7α亚基共同表达以进行生物物理表征。电鳗和人类的Nav1.4-β1复合物的结构揭示了α与β1(17，18)之间的相互作用细节，但其他β亚基的结合模式仍有待于结构上的阐明。HWTX-IV和ProTx-Ⅱ的结合位点和潜在工作机制在这里，研究人员报道了人源Nav1.7-β1-β2复合物与孔阻滞剂和门控改性剂毒素(GMT)结合的冷冻电镜结构，其中河豚毒素与原毒素-Ⅱ结合，Saxitoxin与Huwentoxin-IV结合，整体分辨率达到3.2 Å。除了VSDII的小位移外，这两种结构几乎相同，VSDII的S3-S4连接器以类似的方式容纳这两个GMT。另外一种原毒素-II位于VSDIV中S3-S4链接器的顶部。这些结构可能代表一种灭活状态，所有四个VSD“向上”和细胞内的门关闭。这些结构说明了机械理解Nav1.7的功能和疾病的途径，并为结构辅助止痛药的发展奠定了基础。原文链接：http://science.sciencemag.org/content/early/2019/02/13/science.aaw2493电压门控钠(Nav)通道负责动作电位的快速上升，因此在细胞膜兴奋性和电信号传递中起着至关重要的作用。NAV通道复合体通常由一个由SCNxA编码的核心α亚基(x=1-5对应于Nav1.1-NaV1.5，x=8-11，对应于Nav1.6-Nav1.9)和一个或两个辅助β亚单位组成。当α亚基足够用于电压传感和离子选择性电导时，β亚基调节α亚基的膜定位，调节Na电流的峰值，改变电压依赖性通道激活和失活的动力学。β亚基包括一个氨基(N)末端免疫球蛋白(Ig)结构域、一个单跨膜螺旋(TM)和一个胞内结构域，β1和β3通过非共价相互作用与α结合，而β2和β4分别与α(6-10)形成二硫键。人Nav1.2-β2复合物与μ-圆锥毒素KIIIA结合的冷冻电镜分析来自电鳗和人类Nav1.4与β1的复合物的结构显示界面在这两个物种之间是保守的。 洞察其他β亚基的识别主要来自诱变分析和个体β亚基的结构信息。除了β亚基外，NAV通道还受到各种动物毒液中大量天然毒素的调节。通常有两类毒素，孔阻滞剂和门控改性剂毒素(GMT)。前者以胍类神经毒素河豚毒素(TTX)和Saxitoxin(STX)为例，直接阻断离子电导。后者通常是长度从几个残基到几十个残基的肽，与电压敏感域(VSD)结合，改变通道的电压依赖的门控特性。一些肽类毒素，例如从锥形蜗牛中鉴定出的μ-圆锥毒素，也起着孔隙阻滞剂的作用。与小分子孔道阻滞剂相比，肽类阻滞剂具有更严格的NaV亚型特异性，因此由于NAV通道的病理生理意义，代表了药理学意义的线索。肽类毒素与NaV通道的结合方式不同昆虫Nav通道NavPaS的结构与TTX、STX和GMT，Dc1a相互配合，揭示了这些具有代表性的毒素的识别和作用方式的分子基础。在本文中，我们介绍了β1和β2亚基的配合物Nav1.7的结构，以及(1)GMTs Pro毒素II(ProTxII)和TTX(Nav1.7-PT)和(II)Huwentoxin-IV(HWTX-IV)和STX(Nav1.7-HS)的结构。然而，关于NAV通道与肽类孔阻滞剂之间的分子识别，还没有任何结构信息。在这里，研究人员报告了在辅助亚基β2存在下，人源Nav1.2与肽类孔阻滞剂μ-cono毒素KIIIA结合的冷冻电镜结构，分辨率达到3.0 Å。β2的免疫球蛋白(Ig)结构域通过二硫键与孔隙结构域的肩部相互作用。16-残基KIIIA在重复I至Ⅲ中与胞外段相互作用，将Lys 7置于选择性过滤器的入口。许多相互作用的残基是Nav1.2特有的，揭示了KIIIA特异性的分子基础。该结构为NaV通道特定亚型阻滞剂的合理设计建立了一个框架.原文链接：http://science.sciencemag.org/content/early/2019/02/13/science.aaw2999（来源： iNature微信公众号）  科研管理新闻科研管理系统