“壮烈牺牲”！病毒入侵时，生命体是这样自我保护的

 

在生命体内存在在这样的一种英雄主义：细菌在杀死入侵病毒的那一刻“壮烈牺牲”，与其“同归于尽”，以完成保护生命体的重任。

早在20世纪50年代，科学家们就通过间接的手段检测到了一种同归于尽的自我保护行为，但受限于当时的软硬件水平，这一过程的实现机制，一直是困扰科学家们的谜题。

10月2日，《自然》杂志刊发解决这一谜题的重要科研成果。中国科学院物理研究所副主任工程师丁玮团队、特聘研究员朱洪涛团队与中国医学科学院北京协和医学院病原生物研究所特聘教授崔胜团队合作，成功解析与原核短Argonaute（Ago）系统相关的高分辨率三维蛋白结构，彻底揭示了原核短Ago系统在病毒入侵前后所发生的结构变化，从而揭秘了这种英雄主义的功能机制。

丁玮告诉《中国科学报》，自然界中的生命体时时刻刻都需要应对各种外部入侵，如细菌、病毒等。为了应对这些入侵，生命体的细胞会产生一种叫做核糖核酸的分子。这些核糖核酸分子可以通过一种叫做转录后基因调控的过程，对我们的基因进行调控。通过转录后基因调控，核糖核酸分子可以激活特定的基因，使细胞产生抗体或其他防御机制来对抗入侵者。

Ago蛋白便是一种能够接受外源核酸诱导并行使防御机制对抗入侵者的功能载体。同时也是单细胞原核生物应对病毒入侵的终极武器。Ago蛋白在细菌健康的情况下，会以个体的形式在细菌体内游弋，当检测到病毒入侵，他们会迅速组合成功能单位，进而迅速分解细菌体内的辅酶I（NAD+，即烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）。辅酶I是负责传递氢离子的辅酶，参与细菌体内的糖酵解、呼吸链等生命活动。它的大量消耗意味着被病毒感染的细菌会迅速走向死亡。而随着宿主的死去，入侵的病毒同样无法继续生存，从而不可能继续复制再去侵染其他的细菌。

Ago蛋白消灭病毒的模式就类似于科幻电影中，利用电子脉冲炮集结防御方所有的能量与敌人同归于尽。

为了揭秘这一“惨烈”的过程，研究团队通过海量的实验与计算，利用高分辨冷冻电镜技术与自主研发的自动化结构解析策略，在数百万计的冷冻电镜蛋白质颗粒中，高效地筛选并重构了与五个与原核短Ago系统相关的高分辨率三维蛋白结构，并以此结构为基础结合体外功能实验最终发现，当病毒入侵发生时，原核短Ago系统功能单元单体会从入侵基因的转录组中获得引导核糖核酸片段。该引导核糖核酸片段会与原核短Ago系统结合，并进一步通过碱基配对识别与引导核糖核酸序列互补的目标脱氧核糖核酸。

“四个单体首先通过两两结合，形成两个二聚体，再抱团成一个四聚体的小团体，就形成了一个完整的功能单元，二聚体的抱团的方式就像军训时新兵的脑袋同时向右看齐，而两个二聚体则类似于头顶对头顶的形式组织在一起。”丁玮告诉《中国科学报》，四聚体形式的组装体便是细菌的终极武器，它会起到降解辅酶I的作用。而细菌体内辅酶I的快速耗尽, 将导致细菌本身的死亡，也就达到了与病毒同归于尽的目的，阻止了入侵病毒的进一步扩增。

研究人员表示，这项工作对于深入理解原核短Ago系统如何发挥功能提供了重要的结构基础，同时也最终揭示了原核短Ago中降解辅酶I的激活机制以及导致细菌等生命体死亡的分子机理，为后续对人体免疫系统的研究以及相关药物的研发提供了结构基础和理论指导。

“Well done to the team on a great study!”（该团队在这项重大研究中做得非常棒！）审稿人对该项工作给予了高度评价，同时也是对科研人员辛勤耕耘的肯定。

 

相关论文信息：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06665-6