新机制有望树起人类抗抑郁症“里程碑”

 

■本报记者 张双虎

9月14日，《自然-神经科学》发表中国科学院上海有机化学研究所研究员陈椰林课题组关于抗抑郁症新药的研究成果。这项“课题做了6年、投稿用了两年多”的研究，发现了抗抑郁药物——艾司氯胺酮的作用机制。审稿人评价这是一项“特别彻底的研究”，根据相关靶点和作用机制，研究人员有望开发出快速抗抑郁且副作用更低的“完美药物”。

优缺点明显的艾司氯胺酮

据世界卫生组织统计，抑郁症影响全球3亿多人，但目前还缺乏有效的治疗药物。

目前，治疗抑郁症以百忧解为代表的精神类疾病药物为主。但此类药物见效缓慢，通常要持续服用3周以上才能判断是否起作用，如果不起作用，还要尝试增加剂量。

“有1/3的患者无论怎么增加剂量或尝试其他抗抑郁药物都不见效，试错成本很高。”陈椰林说，“治疗抑郁症通常要服用半年以上，患者如果贸然停药会产生戒断反应。更重要的是，此类药物不能缓解自杀倾向，有自杀倾向的患者反而不能服用。”

今年4月，国家药品监督管理局批准的一款快速抗抑郁药物Spravato（艾司氯胺酮）鼻喷剂上市。这是我国首个获批具有全新作用机制的抗抑郁药物，可快速缓解有急性自杀意念或行为患者的症状。

“实际上，氯胺酮在医疗系统作为麻醉药和镇痛药已经用了几十年。”论文共同第一作者苏桐慧介绍说，氯胺酮由左旋和右旋两个手性对称分子以1：1的比例混合而成，艾司氯胺酮是其中的一个组分——右旋氯胺酮。

2004年，科学家偶然发现艾司氯胺酮有快速抗抑郁效果，可在两三个小时内缓解抑郁症状，并且对难治性抑郁症患者有效，还能缓解自杀倾向。

2019年，艾司氯胺酮获准在美国上市。尽管该药具有优异的快速抗抑郁活性，但却有致幻作用，还有一定的成瘾性。这导致该药被列为管制药物，必须在指定诊所由医生监护使用。患者通常要在医院待两三个小时，等幻觉消失后才能离开，造成了极大的用药不便。

“艾司氯胺酮是一种新的药物作用机制，但人们并不清楚这个机制是什么。”论文共同第一作者卢毅说，“因为该药偶然被发现有抗抑郁效果，且人们不明确其作用机制，所以并未被优化过，副作用非常明显。”

走一条艰难的路

如何基于艾司氯胺酮的机制进一步开发副作用更小的快速抗抑郁药物，成为该领域关注的焦点。但有两个关键问题一直困扰着此类药物的开发：一是艾司氯胺酮作用靶点不明；二是艾司氯胺酮的副作用与抗抑郁活性机制是否相关，两者能否分开。

艾司氯胺酮在美国上市前，学术界就已经开始了关于其作用机制的研究。相关论文已在2005年正式发表，讨论了氯胺酮的快速抗抑郁活性。因为长期从事谷氨酸受体方面的研究，这些论文引起了陈椰林的注意。

2015年，陈椰林到中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心建立自己的实验室时，学术界对氯胺酮抗抑郁活性机制的研究争议颇大。一般认为NMDA型谷氨酸受体是艾司氯胺酮抗抑郁作用的直接靶点。尤其是GluN2B亚型NMDA受体被广泛认为是直接作用靶点。然而，多个靶向GluN2B的选择性抑制剂在临床开发中均未获得理想结果。因此有报道认为，艾司氯胺酮的作用机制与NMDA受体根本没有关系，甚至有人认为真正起作用的活性成分并非艾司氯胺酮本身。

“靶点和药物作用机制是药物开发的评判标准，而药物开发领域的原创性发现主要来自对机制和靶点的确认。”陈椰林说，“各种理论众说纷纭的一个原因是此前的机制研究主要基于药理学方法，很难排除药物脱靶效应，对于靶点本身的研究也很有限。遗传学方法虽然研究周期长，但可以得出明确结论，不必担心药物可能带来的脱靶效应。”

基于这些想法，陈椰林团队开始用遗传学手段解析艾司氯胺酮，通过敲除实验小鼠潜在靶点的方式，探究药物的抗抑郁活性。这需要开展确定靶点、培育转基因小鼠、测试抗抑郁活性等一系列工作。显然，这是个费钱、耗时、需要倾注大量精力的“笨办法”。

选择不走捷径的研究方案，让陈椰林团队付出了巨大艰辛。团队在初期实验中屡屡碰壁，直到后来做完全部实验才发现，前期依据主流理论作出的预测几乎完全错误。

为此，陈椰林付出了8年多时间。这让陈椰林颇为感慨：“做研究时有很多细节必须‘抠’得很清楚，有时候光靠阅读文献远远不够，因为如果你的发现跟主流观点一致，说明你的研究没有取得突破。”

药物即将进入临床试验阶段

多年深耕让研究人员不仅明确阐释了艾司氯胺酮的抗抑郁靶点和作用机制、在神经科学领域顶刊发表了理论文章，还同步进行了新药研发。

2017年，陈椰林在实验中敲除小鼠的一个潜在靶点后发现，氯胺酮的抗抑郁活性消失了，但致幻活性还在。

时隔六七年，陈椰林回忆起当时的情景仍难掩兴奋，他说：“因为如果抗抑郁活性和致幻活性不能分开，就意味着我们无法把副作用去除，也永远开发不出更好的药物。”

“这个发现让我们确信方向对了，剩下的都是细节问题，把它弄清楚就行。”论文共同第一作者付朝颖说。目前，陈椰林所在中心已获得有快速抗抑郁效果且没有副作用的“小分子”化合物，并在模式动物中证实了效果。

“相关药物研发有望明年进入临床试验阶段。”陈椰林说，“让我们一起期待一款造福数亿人的抗抑郁症新药正式面世。”

相关论文信息：https://www.nature.com/articles/s41593-023-01436-y