"后AlphaFold时代"的蛋白质折叠

**新时代：深度学习AI引领蛋白质结构预测**

近年来，以AlphaFold为代表的深度学习人工智能（AI）在蛋白质结构预测领域取得了令人瞩目的进展。AlphaFold能够以惊人的速度，在几秒钟内实现原子分辨率的蛋白质结构预测。这一突破性的发展让人们感受到生命科学已经踏入了“后AlphaFold时代”。然而，虽然AlphaFold的出现为生命科学带来了新的可能，却也带来了新的问题和挑战。

AlphaFold的方法是基于从已知蛋白质结构中提取样式，这种方式完全绕过了蛋白质折叠过程，就好比通过跳过电影前半部直接观看结尾来理解电影情节。正如科学家们所言，我们已经了解了蛋白质折叠的结果，却对其中发生了什么一无所知。蛋白质折叠在活细胞中进行，然而我们对细胞内蛋白质折叠过程的理解仍然非常有限。

蛋白质折叠问题的研究可以追溯到上世纪30年代，当时中国科学家吴宪在1931年发表了世界上第一个蛋白质变性理论。随后，诺贝尔奖得主Anfinsen在60、70年代提出了蛋白质折叠的热力学假说。与此同时，邹承鲁领导的团队在人工全合成牛胰岛素的研究中提出了天然胰岛素的结构是最稳定的，也涉及到了蛋白质折叠的热力学问题。然而，Anfinsen和邹承鲁在实验中都发现蛋白质折叠与环境因素息息相关，这意味着其中还有动力学问题。沿着热力学方向，Wolynes在1995年首次系统地阐述了能量景观模型，如今我们可以测定蛋白质折叠过程中多种热力学参数的变化。在动力学研究方面，人们根据实验和计算机模拟提出了多种现象学模型，以描述折叠过程中的结构变化。

然而，传统的蛋白质折叠研究主要集中在体外实验中，而实际上蛋白质折叠是在活细胞中进行的。细胞内的蛋白质折叠涵盖了从肽链合成到最终成熟功能蛋白质的过程，包括修饰、转运、组装、分泌等多个阶段，同时受到细胞内环境因素和其他生物分子的调节。邹承鲁曾多次强调细胞内蛋白质折叠问题的重要性。鉴于细胞环境的多样性和复杂性，研究细胞内的蛋白质折叠问题具有挑战性。实验证据表明细胞内蛋白质存在共翻译折叠现象，其受到蛋白质特性及其他因素的调控。

在“后AlphaFold时代”，科学家们需要进行跨领域的深度交叉融合，以更好地解析蛋白质折叠问题。AI辅助的结构预测可以为细胞内蛋白质提供全景图，而深入揭示影响蛋白质折叠和功能的各种调节因素则为AI的训练提供更多反馈信息。这将有助于更全面地理解蛋白质折叠背后的物理化学原理，从而准确预测蛋白质结构，实现理性设计和生产具有特定功能的新型蛋白质，并有效治疗与蛋白质折叠异常相关的疾病。

今年是我国著名生物化学家邹承鲁先生百年诞辰。近日，中国科学院生物物理研究所的王磊教授团队在《科学通报》上发表了题为《"后AlphaFold时代"的蛋白质折叠问题》的观点文章，回顾了蛋白质折叠研究的历史，特别是中国科学家在其中的贡献。文章总结了体外和体内关于蛋白质折叠问题的研究成果，并展望了在“后AlphaFold时代”跨领域研究对生命科学可能带来的突破。